Эритропоэтин инструкция по применению в спорте. Рекомбинантный эритропоэтин. Рекомбинантный человеческий эритропоэтин. Стимуляторы эритропоэза в спорте

Эритропоэтин – это белковый гормон, воздействующий на костный мозг и стимулирующий производство эритроцитов. Это новейший препарат, еще не набравший особой популярности, однако, уже широко распространенный среди бегунов и стайеров. Препараты Эритропоэтина разрабатывались в основном для лечения людей, страдающих от анемии. Кроме того, препарат используется в медицине во время переливания крови. В бодибилдинге Эритропоэтин употребляется преимущественно в качестве стимулятора синтеза эритроцитов. Препарат увеличивает содержание кислорода в крови, в результате чего повышается выносливость.

Молекула Эритропоэтина почти полностью состоит из аминокислот. В четырех местах к молекулярной цепи присоединены соответствующие гликозидные фрагменты, различные сахара. По этой причине на рынке можно найти несколько видов препарата, различающихся между собой. Например, можно купить синтетический Эритропоэтин (rHuEPO), получаемый с помощью генной инженерии. Он идентичен естественному гормону по составу, единственное отличие между ними кроется в ферментах сахара.

Небольшая хронология истории препарата:

1977 г. – обнаружение Эритропоэтина (был выведен в чистом виде из мочи).
1988 г. – год начала серийного производства синтетической версии гормона.
1988-1990 года – смерти европейских велосипедистов из Бельгии и Голландии, связанные с применением этого гормона.
1990 г. – Эритропоэтин был определен как допинг, в результате чего его применение в спорте было запрещено.
1993-1994 гг. – первые допинг тесты ИААФ на применение препарата.
1998 г. – скандал среди велосипедистов: разоблачены спортсмены, использовавшие препараты этого гормона в велогонке “ Тур де Франс”.

Несмотря на свою новизну и малую распространенность, Эритропоэтин уже успел засветиться в нескольких скандалах в спорте. В частности, этот фармакологический препарат применялся в качестве допинга в велогонках. Так, применение Эритропоэтина негативного отразилось на карьере знаменитейшего атлета Лэнса Армстронга. В 2012-ом году спортсмен был пожизненно дисквалифицирован, более того, его лишили всех званий и титулов, завоеванных после 1998 года. Американское агентство USADA, занимающееся вопросами допинга, в 2012-ом году опубликовало более чем 200-страничный отчет о том, как Эритропоэтин применяется в спорте как допинг и о том, как атлеты обманывали допинг тесты, употребляя этот препарат. Помимо этого, в отчете также содержалась информация, что Армстронг распространял допинговые препараты среди коллег по цеху.

Но не только штрафными санкциями страшен гормон Эритропоэтин , ведь, по факту, его употребление, как и употребление стероидной продукции, может привести к проявлению нежелательных эффектов. Так, сдав анализ крови на Эритропоэтин, может выясниться, что Вы не только навредили своей карьере, но и погубили свое здоровье, принимая препарат. Следует понимать, что риск возникновения побочных эффектов весьма высок. В нашем организме кровь приблизительно на 40 процентов состоит из эритроцитов. Спортсмены обладают немного более высокими показателями. Действие Эритропоэтина в свою очередь вызывает повышенную концентрацию RBCS, красных кровяных телец. Иными словами, Эритропоэтин в крови многократно увеличивает шансы проявления сердечнососудистых заболеваний. Результатом регулярного применения препарата может стать даже сердечный приступ. Поэтому, при употреблении препарата, необходимо регулярно сдавать анализы крови и следить, чтобы норма Эритропоэтина в крови не превышала дозволенных показателей. Кроме того, прием препарата требует соблюдения определенных процедур. Главное, что нужно сделать, – это откачать примерно литр крови и после заморозки инъецировать кровь обратно.

Важно: не только высокий Эритропоэтин может стать причиной проявления побочных эффектов. Вызывать проблемы со здоровьем может и недостаток употребляемых жидкостей в период применения препарата. Марафонцы и велосипедисты теряют большие объемы жидкостей в период соревнований и тренировок. Недостаток же “воды” в организме способен поднять содержание гематокрита до запредельных величин, что опять же очень рискованно. По этой причине далеко не все атлеты, на носу у которых соревнования, соглашаются применять рекомбинантный Эритропоэтин или препараты схожей категории. Многие велосипедисты или марафонцы с большей уверенностью выберут стандартные стероиды. Кстати, купить инъекционные стероиды , которые безопасно заменят описываемый гормон, можно в нашем интернет-магазине. Так что, если Вы не желаете рисковать своей карьерой и здоровьем, всегда можно воспользоваться проверенными временем средствами, также как и Эритропоэтин, повышающими выносливость.

Если же Вы все-таки хотите рискнуть и многократно увеличить показатели выносливости, то знайте, что дозировка Эритропоэтина колеблется в среднем от 50 до 300ед. Результаты, после применения гормона, не заставят себя ждать. В целом, значительную прибавку в “мощности” стоит ожидать уже на вторую неделю. Курс препарата не должен длиться дольше 6 недель.

ЭРО и его применение в спорте и медицине

В нашем организме Эритропоэтин (ЭРО или ЭПО) образуется в почках. Именно по этой причине люди с хронической почечной недостаточностью страдают от анемии. Начиная с 1989 года, в терапии людей больных хронической почечной недостаточностью начали использовать синтетический ЭПО. Данный метод используется, как альтернатива переливанию эритроцитарной массы. Так же искусственная версия гормона используется в терапии таких заболеваний как СПИД, онкологических заболеваний и при кровопотерях.

По своему воздействию ЭПО – это легко переносимый фармакологический препарат, применение которого, как уже было сказано ранее, частично связано с рисками. Как и любой другой фармакологический препарат, ЭПО человека или его искусственная версия, в случае завышенной концентрации, способен вызывать целый набор нежелательных эффектов. Наиболее опасными побочными эффектами препарата считаются: увеличенная вязкость крови, проявление сердечнососудистых заболеваний, нарушения в кровоснабжении.

На сегодняшний день не существует единого метода по обнаружению ЭПО, если он применяется как допинг. Причина кроется в том, что искусственный и естественный гормон идентичны друг другу по составу. Однако, существует несколько прямых и косвенных подходов, способный выявить, повышен ли ЭРО из-за каких-то естественных процессов в организме или же его повышенная концентрация в крови вызвана применением искусственного гормона. Первый способ заключается в разделении естественного и искусственного гормона с помощью генной инженерии (изучается различие в сахарах в составе гормона). Для выявления данного отличия и, как следствие, разоблачения атлета, необходимы лишь пробы крови и мочи.

Примеры косвенного метода, с помощью которого можно обнаружить эндогенный ЭПО:

Обнаружение отклонений в уровне содержания биологических жидкостей. Данная особенность свидетельствует о превышение уровня ЭРО и в большинстве случаев означает, что атлет применял искусственный гормон;
Измерение биохимических показателей, размеры которых зависят от концентрации гормона;
Нахождение в моче продуктов распада фибриногена и фибрина.

Подводя итог, хочется отметить, что на сегодняшний день практически невозможно выяснить, принимал ли тот или иной атлет гормон ЭПО в качестве вспомогательного средства или нет. Однако, это вовсе не означает, что употреблять препарат можно свободно, не опасаясь последствий. Как уже было отмечено, сдав анализ крови на ЭПО, вы можете обнаружить, что погубили не только свою карьеру, но и здоровье.

По материалам: AthleticPharma.com

Эритропоэтин

Эритропоэтин – гормон из группы гликопротеинов, синтезируемый в почках и стимулирующий выработку эритроцитов. Тест на эритропоэтин обладает самостоятельным диагностическим значением, но чаще назначается с общим анализом крови (гематокрит, эритроцитарный индекс). Исследование уровня эритропоэтина в плазме применяется для установления диагноза анемии или полицитемии, определения этиологии заболеваний системы крови и оценки эффективности проводимого лечения. Кровь для теста берется из вены. Унифицированный метод исследования – ИФА. Показатели нормы стероида – 4,3-29 мМЕ/мл. Срок исполнения анализа колеблется от 1 до 8 суток.

Эритропоэтин – стероид, который усиливает продукцию красных кровяных телец, транспортирующих железо и кислород к тканям организма. Основная доля данного гормона синтезируется в почках в ответ на кислородное голодание и только около 10% продуцируется в печени гепатоцитами. Попадая в костный мозг, эритропоэтин стимулирует превращение стволовых клеток в красные кровяные тельца, имеющие одинаковую форму и размер. У здоровых взрослых пациентов длительность жизни эритроцитов составляет около 4 месяцев. В норме в организме содержится приблизительно одинаковое количество циркулирующих в крови эритроцитов. Если баланс между синтезом и разрушением эритроцитов нарушается, то возникает анемия. При недостаточной продукции красных кровяных телец в костном мозге, при гемолизе или кровотечении уровень эритроцитов снижается, соответственно, уменьшается транспорт кислорода ко всем органам. В ответ на кислородное голодание клеток почки синтезируют эритропоэтин, доставляемый по кровеносной системе в костный мозг, где стимулируется процесс образования красных кровяных телец.

Эритропоэтин функционирует в кровеносном русле на протяжении короткого времени, после чего происходит экскреция гормона с мочой. При развитии некоторых новообразований стероид продуцируется в большом количестве, из-за чего возникает полицитемия (повышенное число эритроцитов). Данная патология способствует росту объема крови, увеличению ее вязкости и скачкам артериального давления. Искусственно созданные препараты эритропоэтина применяют при терапии анемии у пациентов, страдающих от хронической почечной недостаточности или при нарушении работы костного мозга. Исследование чаще всего назначается в хирургии, эндокринологии, нефрологии или гематологии в комплексе с ОАК (качественный и количественный анализ форменных элементов крови). Также анализы на концентрацию эритропоэтина применяются в спортивной медицине для выявления в крови допинга, который увеличивает концентрацию кислорода в тканях, в результате чего организм спортсменов становится более устойчивым к высоким физическим нагрузкам.

Показания

Исследование уровня эритропоэтина в крови назначается в диагностических целях для определения патологии (анемия или полицитемия), выявления новообразований почек и надпочечников, а также мониторинга случаев употребления эритропоэтина спортсменами перед соревнованиями. Симптомы, при которых тест на концентрацию эритропоэтина показан для исключения повышения уровня гормона – головокружения, мигрени, ощущение зуда, ухудшение зрения, увеличение селезенки при пальпации, покраснение лица, инфаркт, инсульт, тромбозы вен нижних конечностей или кровотечения.

Признаки, свидетельствующие о понижении концентрации гормона (бледность лица, слабость, усталость, сильная одышка даже в состоянии покоя), также важно подтвердить с помощью анализа. Показанием для теста может быть результат ОАК, подтверждающий наличие анемии (уменьшение количества эритроцитов и ретикулоцитов, низкий гемоглобин). Противопоказанием для проведения исследования считается период вынашивания плода, ранее проведенное переливание крови, употребление анаболических стероидов, стимулирующих работу щитовидной железы, или введение эритропоэтина за несколько дней перед забором крови.

Подготовка к анализу и забор крови

Исследование концентрации эритропоэтина проводится в утреннее время перед приемом пищи (перерыв должен быть не менее 10 часов). Утром уровень гормона приближается к максимальным показателям. За час перед анализом важно избегать стрессов, физических нагрузок, употребления алкоголя и курения. За несколько дней нужно прервать медикаментозное лечение, при невозможности прекратить лекарственную терапию следует сообщить о приеме лекарственных средств лаборанту. Кровь для анализа берется из вены. Транспортировка в лабораторию производится в стерильных емкостях при температуре от +2 до +8 градусов.

Унифицированный метод выявления уровня эритропоэтина в плазме – ИФА. Иммуноферментный анализ позволяет определить концентрацию гормонов в кровеносном русле благодаря реакции между антителом и антигеном, которые связываются между собой. Для образования реакции антиген-антитело применяются ферменты (в качестве меченого реагента). Концентрация эритропоэтина в крови зависит от интенсивности окрашивания комплексов. Преимуществом теста является высокая чувствительность и специфичность (около 100%). Срок выполнения анализа может колебаться от 1 до 8 дней.

Нормальные показатели

Нормальные значения эритропоэтина у здоровых взрослых колеблются от 4,3 до 29 мМЕ/мл. Если концентрация гормона у пациента выше нормы, но уровень эритроцитов при этом понижен, вероятнее всего, анемия обусловлена угнетением кроветворной функции костного мозга. При нормальных показателях или незначительном снижении количества эритропоэтина в крови анемия вызвана недостаточным синтезом стероида в почках. Повышенная концентрация эритропоэтина и эритроцитов свидетельствует о производстве избытка данного гормона печенью или почками. Если уровень эритроцитов повышен, а количество эритропоэтина находится в пределах референсных показателей или понижено, то полицитемия спровоцирована не синтезом стероида.

Повышение уровня

Главной причиной повышения концентрации эритропоэтина в плазме считаются патологии кровеносной системы: анемии (апластическая, железодефицитная, серповидно-клеточная и фолиеводефицитная), острая и хроническая кровопотеря, пороки развития костного мозга (уменьшается синтез только красных кровяных телец, а уровень тромбоцитов и лейкоцитов находится в пределах нормы). Второй причиной повышения концентрации эритропоэтина в плазме являются патологические процессы в почках, включающие сужение почечной артерии, поликистоз, мочекаменную болезнь.

Также уровень гормона увеличивается при гипоксии (понижении насыщения крови кислородом), возникающей при венозном застое, пороках сердца, хронической форме бронхита или при новообразованиях, синтезирующих эритропоэтин (феохромоцитома, аденокарцинома почек, опухоль молочной железы, гемангиобластома). В некоторых случаях причиной высокого уровня стероида становится его поступление извне в качестве допинга (спортсмены могут принимать гормон перед соревнованиями). Незначительное повышение эритропоэтина, не требующее лечения, возникает после химиотерапии, нахождения на высоте, в период беременности (гормон гипофиза пролактин усиливает синтез эритропоэтина).

Снижение уровня

Причиной снижения уровня эритропоэтина в крови является хроническая почечная недостаточность, при которой нарушается физиологическая обратная линейная зависимость между количеством стероида и уровнем гемоглобина. В результате продукция эритропоэтина не повышается пропорционально тяжести анемии, возникает неэффективный эритропоэз, который сопровождается гемолизом внутри костного мозга и сокращением длительности жизни красных кровяных клеток. Данная эритропоэтиндефицитная анемия сохраняется у пациентов с хронической почечной недостаточностью на программном гемодиализе или амбулаторном диализе и исчезает только после аллотрансплантации почки. Второй причиной понижения уровня эритропоэтина в плазме считается истинная полицитемия, обусловленная интенсивной пролиферацией (разрастанием) эритроцитарного, лейкоцитарного и тромбоцитарного ростков в костном мозге.

Лечение отклонений от нормы

Исследование концентрации эритропоэтина в плазме имеет важное диагностическое значение в клинической медицине, так как помогает отследить динамику новообразований и дифференцировать анемию от полицитемии. Для установления причины отклонений от референсных значений следует обратиться к лечащему врачу: нефрологу, эндокринологу, онкологу, гематологу или терапевту, который назначит дополнительные анализы и инструментальные диагностические исследования. Обычно терапия осуществляется после проведения полного обследования и оценки уровня гормона в динамике. Для нормализации состояния пациента врач назначает диету, рекомендует нормализовать питьевой режим (не менее 2 л воды в день), определяет схему лечения.

Эритропоэтин (ЭПО) - гликопротеидный гормон, контролирующий скорость эритропоэза в организме человека. Представленное вещество синтезируется в основном в почках, небольшое его количество (около 10 процентов) образуется в печени. Гормон эритропоэтин активирует деление и дифференциацию эритроидных предшественников. Уровень эндогенного гормона в плазме крови здоровых людей варьирует в широком диапазоне и находится в обратной зависимости от концентрации гемоглобина и степени оксигенации тканей. Работа по изоляции и производству данного гормона в целях медицины является весьма полезной.

Структура и значение гормона

Молекула гормона состоит из аминокислот. При дефиците эндогенного эритропоэтина наблюдается резкое снижение уровня гемоглобина и эритроцитов в крови, развивается так называемая эритропоэтиндефицитная анемия. До недавнего времени медикаментозная коррекция такой анемии оставалась невозможной ввиду отсутствия соответствующего фармацевтического средства. В наши дни при дефиците вышеуказанного гормона в организме человека медики назначают рекомбинантный эритропоэтин. Препарат получают из клеток животных, в которые вводится генный код человеческого ЭПО. Рекомбинантный человеческий эритропоэтин по аминокислотному и углеводному составу идентичен природному гормону, увеличивает число красных кровяных телец, ретикулоцитов, активирует биосинтез гемоглобина в клетках. Биологическая активность полученного вещества ничем не отличается от эндогенного гормона. Рекомбинантный эритропоэтин не проявляет цитотоксического действия и не влияет на лейкопоэз. Ученые предполагают, что ЭПО взаимодействует со специфичными эритропоэтинчувствительными рецепторами, которые локализуются на поверхности клетки.

Способ очистки рекомбинантного эритропоэтина человека

Рекомбинантный человеческий ЭПО - это один из наиболее распространенных белков, производимых многими биологическими и фармацевтическими компаниями по всему миру для лекарственной терапии. Представленное соединение синтезируется клетками яичника китайского хомяка (CHO) методом рекомбинантных ДНК. Одна полипептидная цепь рекомбинантного ЭПО содержит 165 аминокислот, расчетная молекулярная масса которого составляет 24 000 Да, а наблюдаемая молекулярная масса гликозилированного белка — 30 400 Да. Отделение эритропоэтина от примесей проводят с помощью ионообменной и Человеческий рекомбинантный ЭПО имеет степень чистоты 98 %.

Рекомбинантные эритропоэтины и их аналоги

Для стимуляции процессов эритропоэза медики используют разные препараты:

«Аранесп»;
«Аэприн»;
«Эпобиокрин»;
«Биоэин»;
«Вепокс»;
«Бинокрит»;
«Эпокрин»;
«Гемакс»;
«Эпоген»;
«Эпрекс»;
«Эповитан»;
«Эпомакс»;
«Гиперкрит»;
«Эральфон»;
«Эритростим»;
«Рекормон»;
«Эпостим»;
«Эпозино»;
«Эпоэтин Бета».

Перед тем как заменять рекомбинантный эритропоэтин аналогами, нужно проконсультироваться с лечащим врачом.

Показания к применению

Практикующим медикам довольно часто приходится иметь дело с эритропоэтиндефицитными анемиями (ЭДА). В эту группу входят следующие патологии:

анемия при злокачественных новообразованиях;
ранняя анемия недоношенных малышей (до 34 недели беременности) с массой тела от 750 до 1500 г;
нефрогенная анемия;
анемия при хронических болезнях (гепатит С, ревматоидный артрит, ВИЧ-инфекция, болезни пищеварительного канала).

Отличительной особенностью вышеперечисленных анемий является то, что они не лечатся препаратами железа. До недавнего времени единственным эффективным методом терапии являлись гемотрансфузии. В связи с тем, что этот вид терапии имеет огромное количество побочных эффектов и высокий риск передачи через кровь возбудителей ряда опасных инфекционных заболеваний (ВИЧ, вирусы гепатитов и т.д.) этот метод в современной медицине практически не используется. Рекомбинантный человеческий эритропоэтин помогает улучшить качество жизни пациентам с диагнозом «эритропоэтиндефицитная анемия». Биосинтез и внедрение в практику рекомбинантного человеческого ЭПО открыли новую эру в лечении эритропоэтинзависимых анемий.

Противопоказания

тромбоэмболия;
гиперчувствительность к препарату;
невозможность проведения эффективной антикоагулянтной терапии;
перенесенный инсульт головного мозга или инфаркт миокарда;
нестабильная стенокардия;
неконтролируемая артериальная гипертензия;
период вынашивания ребенка и вскармливания грудью;
рефрактерная артериальная гипертония.

Режим дозирования

Дозировка, схема и продолжительность лечения устанавливаются в строго индивидуальном порядке, зависят от выраженности анемии, общего состояния пациента и характера патологии. Препараты предназначены для парентерального применения. Начальные дозы варьируют в диапазоне от 50 до 150 МЕ/кг. Дозу необходимо корректировать в зависимости от возраста пациента. Рекомбинантный эритропоэтин, как правило, вводится 3 раза в неделю. При передозировке препарата наблюдается усиление побочных явлений. Результат становится более-менее заметным уже через 2-3 недели применения.

Побочное действие

Вам назначен рекомбинантный эритропоэтин человека? Инструкция по применению не исключает развития побочных явлений. Это:

миалгия;
головокружение;
гипертермия;
сонливость;
рвота;
головная боль;
диарея;
артралгия;
гипертония;
боль в грудной клетке;
тромбоцитоз;
тахикардия;
гипертонический криз;
судороги;
гепатоз;
повышение уровня активности АСТ, АЛТ в крови;
аплазия эритроцитарного ростка;
экзема;
ангионевротический отек;
кожная сыпь и зуд;
астения;
крапивница, гиперемия и жжение в месте введения препарата;
гиперкалиемия;
снижение концентрации белка ферритина в плазме крови;
гиперфосфатемия.

Стимуляторы эритропоэза в спорте

В последнее время нередко используется препарат «Эповитан» (рекомбинантный человеческий эритропоэтин). Представленное средство часто применяется в спорте (легкая атлетика, бодибилдинг, плавание, биатлон). Указанный препарат активирует биосинтез эритроцитов, что, в свою очередь, приводит к повышению содержания кислорода на единицу объема крови и, соответственно, к увеличению кислородной емкости крови и доставки О 2 к органам и тканям. Такой механизм действия повышает аэробную выносливость у спортсмена. Аналогичный эффект наблюдается при тренировках спортсмена в условиях среднегорья, когда недостаток О 2 в воздухе провоцирует развитие гипоксии, что, в свою очередь, активирует биосинтез эндогенного эритропоэтина. Препараты ЭПО применяются в сочетании с инсулином, соматотропином (СТГ, соматотропный гормон) и станазололом.

Чрезмерное, неконтролируемое употребление препарата «Эритропоэтин» в спорте может спровоцировать образование тромбов, что обычно приводит к летальному исходу. Обнаружить рекомбинантный ЭПО довольно-таки сложно, поскольку структура синтетического соединения идентична своему физиологическому аналогу, поэтому данное биосоединение до сих пор нелегально применяется в большом спорте в качестве допинга.

Эритропоэтин, также известный как EPO, является гликопротеиновым гормоном, который контролирует эритропоэз или выработку красных кровяных телец. Он представляет собой цитокин (сигнальная молекула белка) для предшественников эритроцитов (красных кровяных телец) в костном мозге. EPO человек имеет молекулярную массу, равную 34 кДа. Его также называют гематопоэтином или гемопоэтином; он вырабатывается интерстициальными фибропластами в почках в тесной связи с перитубулярными капиллярами и проксимальными извитыми канальцами. Он также вырабатывается в перисинусоидальных клетках печени. В то время как выработка печенью преобладает у плода и в перинатальный период, выработка почками является доминирующей во взрослом возрасте. В дополнение к эитропоэзу, эритропоэтин также выполняет другие известные биологические функции. Например, он играет важную роль в реакции головного мозга на повреждение нейронов . EPO также участвует в процессе заживления ран . Экзогенный эритроэтин вырабатывается с помощью технологии рекомбинантной ДНК в клеточной культуре. Доступно несколько различных фармацевтических препаратов с различными конфигурациями гликозилирования, всё вместе это называется средствами, стимулирующими эритропоэз (ESA). Конкретные детали для использования различаются в зависимости от инструкции по медицинскому применению препарата, однако ESA также использовались для лечения анемии при хроническом заболевании почек, при анемии в случае миелодисплазии, а также при анемии, вызванной химиотерапией раковых заболеваний. Предупреждения на инструкции включают риск смерти, инфаркт миокарда, инсульт, венозную тромбоэмболию и рецидивы опухоли . Экзогенный эритропоэтин незаконно используется в качестве препарата для повышения работоспособности; он часто может обнаруживаться в крови за счёт небольших различий с эндогенным белков, например, при посттрансляционной модификации.

Функции

Выработка красных кровяных клеток

Основная роль эритропоэтина заключается в том, что он является незаменимы гормоном для выработки красных кровяных клеток. Без его участия окончательный эритропоэз не состоится. В условиях гипоксии, почки будут вырабатывать и секретировать эритропоэтин для увеличения выработки красных кровяных клеток путём охвата CFU-E, проэритробластов и базофильных эритробластов субъединиц дифференциации. Эритропоэтин оказывает первичный эффект на предшественников и прекурсоров красных кровяных клеток за счёт содействия их выживаемости через защиту этих клеток от апоптоза. Эритропоэтин представляет собой основной эритропоэтический фактор, который взаимодействует с различными другими факторами роста (например, ИЛ-3, ИЛ-6, глюкокортикоидами и SCF), вовлечёнными в развитие эритроидной линии от полипотентных предшественников. Всплеск формирования эритроидной единицы клетки (BFU-E) начинается с экспрессии рецептора эритропоэтина, являясь чувствительными к эритропоэтину. После завершения этой стадии, эритроидная колониеобразующая единица (CFU-E) экспрессирует максимальную плотность рецепторов эритропоэтина, полностью завися от эритропоэтина в отношении дальнейшей дифференциации. Предшественники эритроцитов, а именно, проэритробласты и базофильные эритробласты, также экспрессируют рецептор эритропоэтина, и, следовательно, они поражаются им.

Негематопоэтические роли

Эритропоэтин проявляет ряд действий, включая гипертензию, зависимую от сужения сосудов, стимулирование ангиогенеза, включая пролиферацию гладкомышечных волокон. Это может увеличить всасывание , подавляя гормон гепсидин . Были выявлены уровни EPO, превышающие в 100 раз базовый уровень в тканях головного мозга в качестве естественной реакции на гипоксическое повреждение. У крыс предварительная обработка эритропоэтином была связана с нейронной защитой во время индуцированной церебральной гипоксии . Испытания на людях не проводились. Многочисленные исследования показали, что EPO улучшает память. Этот эффект не зависит от его влияния на уровень гематокрита . Скорее всего, это связано с увеличением реакции гиппокампа и воздействия на синаптические связи, нейронную пластичность и связанные с памятью нейронные сети. EPO может влиять на настроение .

Механизм действия

Эритропоэтин, как выяснилось, оказывает свои эффекты путём связывания с рецептором эритропоэтина (EpoR) . EPO может гликозилироваться (40% от общей молекулярной массы) с периодом полураспада в крови около пяти часов. Период полураспада EPO может отличаться между эндогенными и различными рекомбинантными версиями. Дополнительное гликозилирование или другие изменения EPO за счёт рекомбинантной технологии привели к повышенной устойчивости EPO в крови (что требует менее частые инъекции). EPO связывается с рецептором эритропоэтина на поверхности предшественников красных кровяных клеток, активируя при этом сигнальный каскад JAK2. Экспрессия рецепторов эритропоэтина происходит в ряде тканей, таких как костный мозг и периферическая / центральная нервная ткань. В кровотоке красные кровяные клетки сами по себе не экспрессируют рецептор эритропоэтина, поэтому они не могут реагировать на EPO. Тем не менее, косвенная зависимость длительности существования красных кровяных клеток и уровней эритропоэтина в плазме, как сообщается, была названа неоцитолизом.

Синтез и регуляция

Уровни эритропоэтина в крови достаточно низки в случае отсутствия анемии, составляя около 10 мЕд на мл. Тем не менее, в условиях гипоксии, выработка EPO может увеличиваться в 1000 раз, достигая 10000 мЕд на мл в крови. EPO вырабатывается в основном с помощью интерстициальных клеток в перитубулярных капиллярных руслах почечной коры головного мозга. Он синтезируется в почечных перитубулярных клетках у взрослых; его малая часть вырабатывается в печени . Регуляция, как считается, полагается на механизм обратной связи для измерения оксигенации крови . Постоянно синтезируемые транскрипционные факторы EPO, известные как вызванные гипоксией факторы, гидроксилируются и протеосомно перевариваются в присутствии кислорода.

Медицинское применение

Доступные для использования с терапевтическими целями эритропоэтины вырабатываются с помощью технологии рекомбинантной ДНК в культуре клеток, включая Эпоген / Прокрит (эпоэтин альфа) и Аранесп (дарбэпоэтин альфа); они используются для лечения анемии, вызванной хроническими заболеваниями почек, воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона и язвенный колит) , а также миелодисплазией, вызванной в ходе лечения раковых заболеваний (химиотерапия и радиация). Инструкции по применению медицинских препаратов включают предупреждения в отношении риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта, венозной тромбоэмболии и рецидива опухоли, в частности, при использовании с целью увеличения уровней гемоглобина, превышающих 11-12 г на дл.

Доступные формы

Рекомбинантный эритропоэтин имеет разнообразные конфигурации гликозилирования, которые приводят к формам альфа, бета, дельта и омега. Дарбэпоэтин альфа, который в первоначальной литератураев ходе его исследования часто определялся как новый стимулирующий эритропоэз белок (NESP), является формой, созданной при помощи пяти подмен (Asn-57, Thr-59, Val-114, Asn-115 и Thr-117), которые создают два новые локализации N-гликозилирования . Этот гликопротеин имеет больший период полураспада, что означает, что его можно вводить реже.

Кровяной допинг

Стимуляторы эритропоэза (ESA) использовались в качестве препаратов, обеспечивающих кровяной допинг, способствуя выносливости при занятии спортом: в боксе, велоспорте, гребле, беге, спортивной ходьбе, прогулках на снегоступах, в лыжном спорте, биатлоне, смешанных боевых искусствах и триатлоне. Общая система доставки кислорода (содержание кислорода в крови, а также сердечный ритм, васкуляризация и функция лёгких) является одним из основных факторов, ограничивающих способность мышц быть устойчивыми к упражнениям на выносливость. Таким образом, основной причиной, по которым спортсмены используют ESA, является улучшение доставки кислорода в мышцы, что напрямую улучшает их выносливость. С появлением рекомбинантного эритропоэтина в 1990-е годы, практика аутогенной и гомологичной гемотрансфузии была частично заменена введением эритропоэтина для естественной выработки организмом эритроцитов. Повышенный на фоне приёма ESA гематокрит (% от объёма крови, составляющий массу красных кровяных клеток) и общая масса красных кровяных клеток в организме обеспечивают преимущество в спорте, за счёт чего такая практика стала запрещена . Вдобавок к этическим соображениям в спорте, обеспечение повышенной массы красных кровяных клеток (выше естественного уровня) снижает кровоток за счёт повышенной вязкости, способствуя увеличению рисков проявления тромбоза и инсульта. Из-за опасностей, связанных с применением ESA, их использование должно быть ограничено лишь клиническим использованием, когда пациентов с анемией возвращают к нормальным показателям гемоглобина (в отличие от превышения нормальных уровней, когда увеличивается риск смерти). Хотя EPO, как считалось, широко применялся в некоторых видах спорта в 1990-е годы, вплоть до 2000 года не было никакого метода проверить его использование, пока исследователи из Французской национальной антидопинговой лаборатории (LNDD) не разработали специальное тестирование, одобренное Всемирным антидопинговым агентством (ВАДА); он применялось для обнаружения фармацевтических EPO за счёт выявления его среди практически схожих естественных гормонов, присутствующих в моче спортсмена. Первые случаи использования EPO в качестве допинга были обнаружены Швейцарской лаборатории по допинг-анализам . В 2002 году, на зимних Олимпийских играх в Солт-Лейк-Сити, доктор Дон Кэтлин, основатель и тогдашний директор олимпийской аналитической лаборатории UCLA, сообщил об обнаружении дарбепоэтина альфа (форма эритропоэтина) в одном из тестовом образцов впервые в истории спорта . В 2012 году, на летних Олимпийских в Лондоне, Алекс Швазер, завоевавший в 2008 году на летних Олимпийских играх в Пекине золотую медаль по спортивной ходьбе на 50 километров, дал положительный результат на EPO, после чего он был дисквалифицирован . Начиная с 2002 года, тестирования на EPO, проводившимися американскими властями из области спорта, базировались лишь на анализе мочи или «прямом» тесте. С 2000-2006 годов, тестирования на EPO на Олимпийских играх проводились на базе анализов крови и мочи . Тем не менее, было выявлено существование некоторых веществ, которые при пероральном употреблении могут стимулировать эндогенную выработку EPO. Большинство соединений стабилизировало индуцированные гипоксией транскрипционные факторы, которые активировали ген EPO. Эти соединения включают оксо-глутаратных конкурентов, однако в их число также входят простые ионы, включая ионы хлорида кобальта . Вдыхание смеси ксенона / кислорода активирует выработку фактора транскрипции HIF-1-альфа, что приводит к увеличению выработки эритропоэтина и повышению общей производительности. Данный метод использовался в России с 2004 года .

Велосипедный спорт

Синтетический EPO, как считается, вошёл в употребление в велоспорте примерно в 1990 году. Теоретически, использование EPO может значительным образом увеличить VO2max , что делает его полезным в отношении выносливости в таких видах спорта, как езда на велосипеде. Итальянский антидопинговый адвокат Сандро Донати утверждает, что история с допингом в велоспорте может вести к итальянскому доктору Франческо Конкони из Университета Ферарры. В 1980-е годы Конкони работал над идеей предоставления спортсменам собственной крови при помощи переливаний. Донати предполагал, что эта разработка «открыла дорогу к EPO, так как кровяной допинг был способом понять роль EPO» . Доктор Мишель Феррари, бывший студент и подопечный Конкони, в 1994 году дал противоречивое интервью с упоминанием препарата, сразу после того, как команда Gewiss-Ballan показала удивительные результаты в гонке La Flèche Wallonne. Феррари заявил журналисту l"Equipe Жан-Мишелю Руе о том, что EPO не оказывает «внушительного» влияния на производительность спортсменов, и, если бы велосипедисты использовали его, то это бы не вызвало бы «скандала». После того, как журналист стал подозревать то, что смерть нескольких спортсменов произошла, скорее всего, из-за EPO, Феррари заявил, что EPO не является опасными, заявив при этом, что «также опасно выпить сразу 10 литров апельсинового сока». Комментарий об «апельсиновом соке» был широко процитирован . Феррари был вскоре после этого уволен, продолжив работать в индустрии с профессиональными велосипедистами, в число которых входил и Лэнс Армстронг. В том же году, Сандро Донати, работая на Итальянский национальный олимпийский комитет, представил доклад, в котором он обвинил Конкони в том, что тот связан с использованием EPO в спорте . В 1997 году Международный союз велосипедистов (UCI) ввёл новое правило, по которому все спортсмены, у которых был выявлен гематокрит выше 50%, не только дисквалифицировались сразу, но также отстранялись от гонок на две недели . Роберт Миллар, бывший участник гонок, спустя некоторое время написал для Cycling News о том, что лимит в 50% был «открытым предложением к использованию допинга в определённом размере», указывая на то, что обычно уровни гематокрита должны составлять «около 40-42%», после чего они должны падать по ходу проведения «большого тура»; после EPO уровень должен сохраняться на 50% «в течение нескольких недель» . К 1998 году использование EPO стало широко распространённым, и дело Фестина всплыло в ходе Tour de France от 1998 года . Один менеджер предложил 270000 франков в месяц Кристофу Бассону, если он будет употреблять EPO, однако он отказался . В Tour de France от 1998 года Стюарт О"Грейди выиграл один из этапов, получив жёлтую майку Tour de France на три дня, став вторым по количеству очков при помощи EPO. В 2010 году Флойд Лэндис признался в использовании препаратов, повышающих производительность, включая EPO, на протяжении всей своей карьеры в качестве велосипедиста . В 2012 году USADA выпустила отчёт касательно массового употребления допинга американской велосипедной командой US Postal Service, капитаном которой являлся Лэнс Армстронг. Доклад содержал показания от многочисленных велосипедистов команды, включая Фрэнки Андреу, Тайлера Хэмилтона, Джорджа Хинкапи, Флойда Лэндиса, Леви Лейфаймера и других; они признались в том, что они и Армстронг использовали коктейли веществ, которые улучшали производительность в ходе Tour de France, в особенности EPO, когда Армстронг завоевал семь последовательных побед. Стало известно, что Армстронг и менеджер команды Джохан Брюнель вынуждали других членов команды принимать допинг. Стали известны корни их допинговой сети, включая теневых участников, докторов и других специалистов, которые помогали велосипедистам употреблять препараты; были выявлены высокопоставленные руководители, которые помогали избегать допингового контроля и скрывать положительные результаты. Армстронга впоследствии лишили всех побед с 1998 года, включая победы на Tour de France и выступления на летних Олимпийских играх от 2000 года. UCI согласилась с решением. В то время как некоторые допинговые случаи произошли более 8 лет назад, USADA посчитало, что это ограничение можно не применять в отношении «мошеннического сокрытия» Армстронга. Многолетний прецедент в законодательстве США показал, что срок исковой давности не применяется в случаях мошеннического поведения ответчика . В соответствии с этим решением, организаторы тура удалили имя Армстронга и его результаты. Свидетели рассказали, что кодовыми словами для EPO были «Эдгар», «По», Эдгар Аллан По», «Зумо» (с испанского переводится как «сок»).

История

В 1905 году, Поль Карно, профессор медицины в Париже, а также его ассистент Клотильда Дефляндр, предположили, что гормоны регулируют выработку красных кровяных клеток. После проведения экспериментов на кроликах, которые подверглись кровопусканию, Карно и Дефляндр посчитали увеличение красных кровяных клеток у кроликов гемотрофическим фактором, который называют гемопоэтином. Ева Бонсдорф и Эва Жалависто продолжили исследование выработки красных клеток крови, назвав затем кроветворное вещество «эритропоэтином». Дальнейшие исследования касательно существования EPO со стороны учёного К.Р. Рейссмана (неизвестно место проживания) и Аллана Дж. Эрсли (из Медицинского колледжа Томаса Джефферсона) показали, что некая субстанция, циркулирующая в крови, способна стимулировать выработку красных кровяных клеток, увеличивая при этом гематокрит. Это вещество, в итоге, было выделено, после чего было подтверждено, что это эритропоэтин, что позволило начать терапевтическое использование EPO при таких заболеваниях как анемия . Гематолог Джон Адамсон и нефролог Джозеф В. Эшбах изучили различные формы почечной недостаточности и роли естественного гормона EPO в формировании красных кровяных клеток. Изучение овец и других животных в 1970-е годы этими двумя учёными помогло установить то, что EPO стимулирует выработку красных кровяных клеток в костном мозге, что может помочь в лечении анемии у людей. В 1968 году Гольдвасер и Кунг начали работу над выделением человеческого EPO; в 1977 году они смогли очистить миллиграмм этого вещества, который был чистым на 95%. Чистый EPO позволил частично определить аминокислотную последовательность и изолировать ген. Позже, исследователь из Колумбийского университета, финансируемый NIH, открыл способ синтезирования EPO. Колумбийский университет запатентовал технологию, выдав лицензию Amgen. После этого были споры касательно справедливости награждения Amgen профинансированной NIH работой, причём Гольдвасер ни разу не получил финансового вознаграждения за это исследование . В 1980-е годы в Северо-Западном центре почек Адамсон, Джозеф У. Эшбах, Джоан К. Эгри, Майкл Р. Даунинг и Джеффри К. Браун провели клиническое испытание синтетической формы гормона под коммерческим названием «Эпоген», выпускаемого фирмой Amgen. Испытание прошло успешно, и результаты были опубликованы в январе 1987 года в New England Journal of Medicine. В 1985 году Лин и его коллеги изолировали человеческий ген эритропоэтина из геномной фаговой базы, за счёт чего они смогли охарактеризовать его для дальнейших исследований и выпуска. Их исследования выявили ген, который кодировал эритропоэтин для выработки EPO в клетках млекопитающих, являвшихся биологически активными in vitro и in vivo. Вскоре после этого началось промышленное производство рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭпо) для лечения пациентов с анемией. В 1989 году американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило гормон Эпоген, который используется и сегодня.

:Tags

Список использованной литературы:

Эритропоэтин – почечный гормон, контролирует и регулирует процесс образования эритроцитов (эритропоэз) в красном костном мозге. 90% эритропоэтина синтезируется в клетках капилляров почечных клубочков и 10% продуцируется клетками печени. Выделение эритропоэтина в кровь подвержено суточному ритму, его уровень в крови утром выше, чем в днём или вечером. Выработка этого гормона усиливается в условиях гипоксии (недостатка кислорода). У беременных уровень эритропоэтина в крови повышен. Некоторые гормоны регулируют синтез эритропоэтина.

Гормоны, усиливающие продукцию эритропоэтина:

Соматотропный гормон (СТГ, гормон роста) – гормон гипофиза (гипофиз - основная эндокринная железа, расположена в основании головного мозга, регулирует действие гормональной системы).

Адренокортикотропный гормон (АКТГ) – гормон гипофиза
Пролактин – гормон гипофиза
Тироксин (Т4) – гормон щитовидной железы
Кортизол – гормон коры надпочечников (надпочечники - пара маленьких эндокринных желез, расположенных над почками)
Тестостерон – мужской половой гормон

Гормоны, вызывающие снижение продукции эритропоэтина

Эстрогены – женские половые гормоны

Эритропоэтин стимулирует образование и созревание не только эритроцитов (эритропоэз), но и тромбоцитов (клетки крови, которые участвуют в её свёртывании). Определение в крови уровня эритропоэтина важно для дифференциальной диагностики между превичной (истинной) и вторичной полицитемией.

- Первичная полицитемия, истинная – злокачественное заболевание кроветворной системы, лейкоз, с повышением содержания гемоглобина и эритроцитов в крови, вишнево красной окраской лица и другими признаками
- Вторичная полицитемия не связана с нарушениями работы органа кроветворения. Количество эритроцитов в крови может быть повышено из-за потери воды при обильных поносах, при кислородной недостаточности в горах, а так же при пороках сердца, эмфиземе лёгких.

При первичной полицитемии уровень эритропоэтина снижен, при вторичной – повышен.

Снижение уровня эритропоэтина может быть выявлено:

- у больных с анемией, развившейся при онкологических и гематологических заболеваниях (гематологические заболевания – большая группа заболеваний, связанная с нарушением функции или строения клеток крови)
- у больных с анемией на фоне хронических воспалительных заболеваний
- у больных после обширных хирургических вмешательств
- у больных ревматоидным артритом
- у больных с хронической почечной недостаточностью

Вследствие недостатка гормона эритропоэтина у пациентов развивается выраженная нормохромная анемия (с низким количеством эритроцитов в крови, но нормальным содержанием гемоглобина в эритроцитах). Из-за низкого количества эритроцитов уровень гемоглобина в крови снижается до 50-80 г/л при норме у женщин 110-152 г/л и мужчин 120-172 г/л. Таким больным показано лечение препаратами рекомбинантного человеческого эритропоэтина. Эффективность такого лечения снижается при дефиците железа в организме.

Повышение уровня эритропоэтина может быть выявлено:

- у больных с различными видами анемий (железодефицитной, фолиеводефицитной, В12-дефицитной, апластической)
- у больных с хроническими обструктивными заболеваниями лёгких (обструктивные - связанные с сужением просветов полостей)
- у больных с опухолями, которые выделяют эритропоэтин, такие как опухоли почки, феохромоцитома (доброкачественная опухоль надпочечников), гемангиобластома мозжечка (опухоль, происходящая из кровеносных сосудов).
- у больных с поликистозом почек (нарушение развития почечной ткани, приводящее к появлению в ней кист; сочетается с патологией мочевыводящей системы).