Основной белок миелина. Белковый и липидный состав миелина, белого и серого вещества человека. Когда назначается исследование

Оглавление

1. Нейроспецифические белки

Основной белок миелина

Нейронспецифическая енолаза

Нейротропин-3 и нейротропин-4/5

Нейротрофический фактор головного мозга

Цилиарный нейротрофический фактор

Фосфорилированный нейрофиламент Н

Пигментный фактор эпителиального происхождения

Глиальный фибриллярный кислый протеин

2. Болезнь Альцгеймера

Рецептор конечных продуктов гликозилирования

Никастрин

. β-амилоид

Chlamydia pneumoniae

Мелатонин и мелатонин сульфат

Серотонин

Диагностическая значимость определения аутоантител к гликолипидам при периферических НП

Антитела к миелинасcоциированному гликопротеину

Антитела к сульфатированному глюкуронат параглобозиду

Антитела к ганглиозидам

Антитела к ганглиозиду М1

Антитела к ганглиозиду GD1b

Антитела к ганглиозиду GQ1b

Антитела к интерферону β

Антитела к сфингомиелину

Антитела к ламинину β

Антикохлеарные антитела

Анти-нейрональные аутоантитела

Антитела к рибосомальным белкам P и РНК

Сокращения раздела

БА - болезнь Альцгеймера

ДНП - демиелинизирующая нейропатия

НП - нейропатия

НСБ - нейроспецифические белки

ПНС - периферическая нервная система

СМЖ - спинно-мозговая жидкость

ЦНС - центральная нервная система

NGF - фактор роста нервов

Методы нейровизуализации и электрофизиологического обследования являются традиционными для диагностики состояний, связанных с повреждением тканей мозга. В последнее время все больше внимания привлекает лабораторная диагностика, включающая определение нейроспецифических белков (НСБ) - биологически активных молекул, специфичных для нервных тканей и выполняющих функции, характерные для нервной системы. За последние 30 лет охарактеризовано более 60 различных НСБ мозга. Их можно классифицировать по локализационно-структурному принципу (нейрональные, глиальные; мембраноассоциированные и цитоплазматические и т.д.), по функциональной роли, а также выделяют подгруппу НСБ, прис утствующих в норме и при патологиях. Определение уровня НСБ способствует ранней диагностике, т.к. значимые изменения их концентрации часто проис ходят раньше, чем те повреждения, которые можно выявить методами инструментального обследования. Кроме того, они позволяют проводить оценку прогноза течения и исхода заболевания, осуществлять мониторинг лечения пациента.

Нейроспецифические белки

Основной белок миелина (MBP)

МВР выделяется в спинно-мозговую жидкость (СМЖ) при любом повреждении нервной ткани. Уровень МВР повышается при травмах ЦНС, опухолях, рассеянном склерозе, подостром склерозирующем панэнцефалите, вирусных энцефалитах, других неврологических расстройствах. Также уровень MBP повышается в течение нескольких дней после инсульта и отражает деструкцию миелиновых оболочек. Предполагают, что выделяемый в СМЖ МВР не идентичен с тем, который находится в ткани.

Нейронспецифическая енолаза (NSE)

NSE является нейроспецифическим маркером. Относится к внутриклеточным ферментам ЦНС, что позволяет использовать NSE для определения постишемических повреждений мозга. Однако NSE может повышаться и при некоторых других неврологических процессах (эпилепсия, субарахноидальное кровоизлияние). Является также маркером мелкоклеточного рака легкого, нейробластомы.

S-100 является специфическим белком астроцитарной глии, способным связывать кальций. Свое название белок получил благодаря свойству оставаться в растворенном состоянии в насыщенном растворе сульфата аммония. Семейство белков S-100 состоит из 18 тканеспецифичных мономеров. Два из мономеров: α и β, образуют гомои гетеродимеры, присутствующие в высокой концентрации в клетках нервной системы. S-100(ββ) присутствует в высоких концентрациях в глиальных и шванновских клетках, гетеродимер S100(αβ) находится в глиальных клетках, гомодимер S-100(αα) - в поперечнополосатых мышцах, печени и почках. S-100 метаболизируется почками, его время полураспада составляет 2 часа. Астроглиальные клетки - это наиболее многочисленные клетки в мозговой ткани. Они образуют трехмерную сеть, которая является опорным каркасом для нейронов. Увеличение концентрации S-100(αβ) и S-100(ββ) в СМЖ и плазме является маркером повреждения головного мозга. У пациентов с повреждениями мозга при раннем определении содержание S-100В отражает степень повреждения мозга. Исследования S-100 полезны как для мониторинга, так и для определения прогноза течения заболевания.

Субарахноидальное кровоизлияние ведет к значительному увеличению уровня S-100 в СМЖ. Следует отметить, что при этом концентрация белка в плазме остается низкой. Концентрация S-100 значительно повышается в плазме у пациентов, оперированных в условиях искусственного кровообращения. Пик концентрации приходится на окончание экстракорпоральной циркуляции и затем уменьшается в неосложненных случаях. Замедление снижения концентрации S-100 у пациента в послеоперационный период говорит о наличии осложнений и повреждении клеток мозга. Раннее определение и контроль уровня S-100, а также одновременные исследования S-100 и NSE позволяют выявить и подтвердить наличие повреждений мозга на ранней стадии, когда возможно успешное лечение. Тест S-100 также можно использовать для прогноза неврологических осложнений при обследовании пациентов с остановкой сердца.

Повышение S-100 в сыворотке крови и СМЖ при нарушениях мозгового кровообращения обусловлено активацией микроглии. Было показано, что в ранней фазе церебрального инфаркта микроглиальные клетки в периинфарктной зоне экспрессируют S-100 и активно пролиферируют, причем белки экспрессируются не более трех дней после инфаркта. Это говорит о том, что активация постоянной популяции микроглии является ранним ответом мозговой ткани на ишемию и может быть использована как ранний маркер повреждения.

Результаты исследования S-100 можно использовать для предсказания возможного развития различных симптомов при черепно-мозговых травмах, состояниях после ушибов и сотрясений головного мозга. Следует учитывать, что концентрация белка S-100 значительно увеличивается с возрастом, причем у мужчин в большей степени, чем у женщин.

S-100 является один из самых ранних НСБ в формирующемся мозге. Он обнаруживается уже на 3 месяце пренатального периода в мосте, среднем мозге, мозжечке и затылочной доле, а к 6 месяцу наблюдается синтез белка во фронтальной коре. Функции ЦНС, в которых участвует S-100, начинают появляться на 12-15 неделе эмбриогенеза, и к моменту рождения они уже хорошо сформированы. Ряд исследований показывает участие этого белка в регуляции обучения и запоминания.

Белок S-100 повышается в период и после обратимого ухудшения внутриутробного состояния при развитии гипоксии. Его концентрация в различных биологических жидкостях повышается за 48-72 ч до того, как какая-либо стандартная процедура отражает церебральные нарушения или гибель плода. Показана высокая значимость определения S-100B в амниотической жидкости для прогноза внутриутробной гибели плода (рис.): при уровне cut-o ff 1,19 мкг/л чувствительность теста составляет 90,9%, специфичность - ~100%.

Уровень S-100B в пуповинной крови может быть использован для оценки задержки внутриутробного развития плода (IUGR) (рис.).

У новорожденных показана строгая корреляция между уровнем S-100 и степенью тяжести внутрижелудочковых кровоизлиянияй (IVH) (рис.)

Уровень S-100В в первые 72 ч жизни у доношенных новорожденных с асфиксией при родах является достоверным маркером прогноза развития и тяжести церебральных нарушений.

S-100 (αβ+ββ) может определяться как дополнительный диагностический и прогностический маркер при злокачественной меланоме.

Нейротропин-3 (NT3) и нейротропин-4/5 (NT4/5)

Семейство нейротропинов включает: фактор роста нервов (NGF), нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), NT3 и NT4/5. Они поддерживают различные популяции нейронов в ЦНС и ПНС. NT - это секретируемые белки, выявляемые в кровотоке, которые способны подавать отдельным клеткам сигналы на выживание, дифференцировку или рост. NT действуют, предотвращая инициацию апоптоза в нейроне. Они также индуцируют дифференцировку клеток-предшественников, образование нейронов. NT играют важную роль в функционировании нервной системы, в регенерации поврежденных нейрональных структур.

Хотя в мозге млекопитающих подавляющее большинство нейронов формируются в процессе эмбрионального развития, мозг взрослых частично сохраняет способнос ть к нейрогенезу - образованию новых нейронов из нейрональных стволовых клеток. NT контролируют и стимулируют этот процесс. Трофные (обеспечение выживаемости) и тропные (направление роста аксонов) свойства NT служат основанием для их возможного использования в лечении различных типов нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера, Паркинсона и Гентингтона, а также периферических нейропатий различного генеза.

NT3 - это фактор роста с м.м. 13,6 кДа (м.м. активной формы-димера - 27.2 кДа). NT3 играет роль в развитии симпатической нервной системы. У мышей повышенные уровни NT3 выявлены в симпатических ганглиях и органах при гипериннервации и при спонтанной гипертензии. У пациентов, страдающих астмой, кортикостероиды повышают уровень NT3 в сыворотке. Концентрация NT3 во фронтальном и париетальном участках коры значительно снижена у больных шизофренией. NT3 способен стимулировать наибольшее количество популяций нейронов, т.к. он активирует два из трех тирозинкиназных рецепторов NT (TrkC и TrkB).

NT4/5 предупреждает гибель двигательных нейронов в перинатальном и постнатальном периодах. Воздействие NT4/5 осуществляется в основном через TrkB тирозинкиназный рецептор.

Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF)

Зрелая молекула BDNF млекопитающих имеет м.м. 13 кДа и состоит из 119 аминокислотных остатков. BDNF по аминокислотному составу на 52% идентичен NGF. В растворе существует в виде гомодимера. BDNF экспрессируется в фибробластах, астроцитах, нейронах различного фенотипа и локализации, мегакариоцитах/тромбоцитах, шванновских клетках (в районах повреждения) и, возможно, в клетках гладкой мускулатуры. BDNF в плазме обнаруживается в количествах порядка пг/мл, в то время как в сыворотке он присутствует в количествах порядка нг/мл. Разница обуславливается высвобождением BDNF при дегрануляции тромбоцитов и свертывании крови. Идентичность структуры BDNF у разных млекопитающих потенциально позволяет использовать данную тест-систему для разных видов животных.

Известно, по меньшей мере, 2 типа рецепторов к BDNF, первые - низкоафинные рецепторы NGF с м.м. 75 кДа (LNGFR), вторые - высокоафинные рецепторы к тропомиозинкиназе-В с м.м 145 кДа (TrkB). Извеcтно, что LNGFR может усиливать передачу сигналов по определенным путям. Биологическое значение активации данных путей изучено плохо. LNGFR могут участвовать в миграции шванновских клеток в область повреждения и/или модулировать активность TrkB на клетках, экспрессирующих одновременно оба рецептора. TrkB обладает способностью связывать NT3 и 4. Считается, что для работы рецепторов TrkB требуется их гомодимеризация, в то время как имеются данные об образовании функциональных гетеродимеров молекул рецепторов TrkB и TrkC на клетках, экспрессирующих оба эти рецептора одновременно. К таким клеткам относят гранулярные нейроны мозжечка и клетки дентального ядра гиппокампа. Имеются данные об экспресcии TrkB на мотонейронах спинного мозга, пирамидальных клетках гиппокампа, почти всех клетках развивающегося мозга, а также на тимоцитах, что указывает на роль BDNF в лимфопоэзе.

Функциональная активность BDNF довольно велика. В период развития он участвует в дифференцировке нейронов, созревании, выживании и формировании синапсов. Во взрослом организме основная функция BDNF - нейропротекция, защита нейронов головного мозга от ишемических атак и мотонейронов от гибели, индуцируемой удалением аксонов.

Цилиарный нейротрофический фактор (CNTF)

Человеческий CNTF представляет собой одноцепочечный полипептид из 200 аминокислотных остатков с м.м. 22,7 кДа. Молекула высококонсервативна у различных видов. При сравнении аминокислотных последовательностей CNTF человека, крысы и кролика обнаружена гомологичность 83 и 87%, соответственно. CNTF локализован в шванновских клетках и астроцитах 1 типа.

CNTF относится к ограниченному семейству нейропоэтических цитокинов, включающему ингибирующий фактор лейкемии (LIF) и онкостатин М (OSM). CNTF рассматривается как ключевой фактор дифференцировки для развивающихся нейронов и глиальных клеток. CNTF обеспечивает трофику и участвует в защите поврежденных или аксонотомированных нейронов. В частности, гибель мотонейронов после аксотомии лицевого нерва крысы предотвращалась нанесением CNTF на проксимальный аксональный сегмент. CNTF продемонстрировал in vitro индукцию холинэргических свойств в адренэргических симпатических мотонейронах. Данное влияние включало экспрессию ацетилхолина в качестве нейромедиатора и синтез вещества Р (SP) и вазоактивного интестинального пептида (VIP) в качестве ацетилхолин-ассоциированных нейропептидов. Влияние CNTF на неавтономные сенсорные нейроны менее изучено. Обнаружено, что клетки дорзального корешкового ганглия in vivo увеличивают экспрессию SP, в то время как экспрессия SP и VIP не увеличивается в ответ на CNTF in vitro. Кроме того, CNTF предположительно участвует в дифференцировке глии. Другие эффекты CNTF включают: обеспечение полипотентности эмбриональных стволовых клеток, индукцию выживания и дифференцировки хромаффинных клеток надпочечника и, подобно ИЛ-6, индукцию лихорадки после внутривенных инъекций. Интерес к изучению CNTF вызван его свойством способствовать выживанию нейронов.

Фосфорилированный нейрофиламент Н (pNF-H)

pNF-H - чувствительный маркер повреждений аксонов. Нейрофиламенты составляют основную часть цитоскелета нейронов. Тремя основными белками нейрофиломентов являются NF-L, -M и -H. Особенно высока их концентрация в аксонах. Белок NF-H обладает некоторыми уникальными свойствами. В аксональных нейрофиламентах сериновые остатки этого белка, содержащиеся в повторах лизин-серин-пролин, сильно фосфорилированы. Фосфорилированные формы NF-H (рNF-H) устойчивы к действию протеаз после выхода из поврежденных аксонов. Следовательно, определение этого белка в СМЖ или крови может предоставлять информацию о степени аксонального повреждения.

pNF-H определяется в образцах сыворотки только при наличии повреждений спинного или головного мозга. Концентрации pNF-H могут достигать высоких уровней (>250 нг/мл) и возвращаться к нулевому уровню через недели после повреждения. Так как pNF-H экспрессируется только в аксонах, определение его содержания является удобным и чувствительным биомаркером оценки аксональных повреждений. Показано, что рNF-H может быть выявлен в плазме у людей, страдающих невритом зрительного нерва или в СМЖ у пациентов при злокачественных опухолях мозга или инсульте.

Пигментный фактор эпителиального происхождения (PEDF)

PEDF - это гликопротеин с м.м. ~50 кДа, обладающий множеством биологических функций. Это нейропротективный и нейротрофический фактор, который воздействует на различные типы нейронов. Показано, что PEDF является сильным активатором нейрональной дифференцировки клеток ретинобластомы человека. На птицах и мышах показано, что он обеспечивает выживание и дифференцировку развивающихся двигательных нейронов спинного мозга, поддерживает нормальное развитие фоторецепторного нейрона земноводных и экспрессию опсина в отсутствии клеток пигментного эпителия сетчатки (RPE).

У крыс PEDF является фактором выживаемости зернистых нейронов мозжечка, защищая их от апоптоза и нейротоксичности глутамата. Он также защищает двигательные нейроны и развивающиеся нейроны гиппокампа от дегенерации, индуцированной глутаматом. На культурах клеток было показано, что он предохраняет нейроны сетчатки глаза от гибели, индуцированной перекисью.

Глиальный фибриллярный кислый протеин (GFAP)

GFAP является членом семейства белков цитоскелета и представляет собой основной 8-9 нм промежуточный филамент в зрелых астроцитах ЦНС. GFAP - мономерная молекула с м.м. 40-53 кДа и изоэлектрической точкой 5,75,8. Это высоко специфичный белок мозга, который не обнаружен за пределами ЦНС. Было показано, что GFAP очень быстро высвобождается в кровь после травматического повреждения мозга (может служить маркером тяжести повреждения и прогностическим фактором в отношении исхода), но при множественной травме без повреждения мозга высвобождения GFAP не происходит. В ЦНС после повреждения (будь то результат травмы, заболевания, генетического нарушения или химического инсульта) астроциты в результате типичного поведения отвечают астроглиозом. Астроглиоз характеризуется быстрым синтезом GFAP. Известно, что уровень GFAP обычно растет с возрастом. Благодаря высокой специфичности и раннему высвобождению из ЦНС после травматического повреждения мозга, GFAP может оказаться очень полезным маркером для ранней диагностики.

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) - это прогрессирующее старческое слабоумие, которому подвержена примерно половина популяции людей старше 85 лет. Признаками этого заболевания являются потеря памяти и другие аномалии в поведении, которые коррелируют с потерей нейронов первоначально в коре головного мозга и гиппокампе. БА характеризуется присутствием внеклеточных бляшек и внутриклеточных нейрофибриллярных клубков в тканях мозга.

Рецептор конечных продуктов гликозилирования (RAGE)

RAGE - это мультилигандный трансмембранный гликопротеин I типа, принадлежащий суперсемейству иммуноглобулинов (Ig). RAGE предположительно вовлечен в различные патологические процессы, включая сахарный диабет, болезнь Альцгеймера (БА), системный амилоидоз и опухолевый рост. RAGE может участвовать в физиологических функциях, таких, как рост, выживаемость и регенерация нейронов, провоспалительные реакции. Высокая экспрессия RAGE наблюдается в процессе развития, особенно в ЦНС. К лигандам RAGE относятся конечные продукты гликозилирования (AGEs), амилоид-β (Aβ), HMG-1 (также известный как амфотерицин) и некоторые белки семейства S-100. Aβ - это главный компонент сенильных, или амилоидных бляшек, одного из ключевых нейроморфологических признаков БА. RAGE является рецептором для β-складчатых структур, характерных для амилоида, обнаружено локализованное повышение его уровня вблизи Aβ в мозге при БА. Взаимодействие Aβ с RAGE, экспрессируемым на эндотелиальных клетках, нейронах и микроглии приводит к образованию активных форм кислорода и продукции провоспалительных факторов, что является предполагаемым механизмом, лежащим в основе нейродегенеративного процесса при БА. Недавние исследования показали возможность участия RAGE в транспорте Aβ через гематоэнцефалитический барьер и его накоплении в ЦНС.

Показано, что взаимодействие RAGE со своим лигандом HMG-1 регулирует подвижность клеток. Например, HMG-1/RAGE способен стимулировать рост аксонов у клеток нейробластомы. Блокировка связывания HMG-1/RAGE подавляет рост и метастазирование опухоли в экспериментах у животных. Кроме того, показано, что концентрации RAGE и S-100 повышаются при рассеянном склерозе и при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (EAE).

Никастрин

Никастрин представляет собой состоящий из 709 аминокислот трансмембранный гликопротеин типа I, который недавно был описан как ключевой компонент связанного с БА мультипротеинового комплекса, образованного с протеазами (презенилин-1 и -2). Формирование этого комплекса является заключительным этапом в образовании нейротоксичного β-амилоидного пептида (также известного как амилоид), который можно обнаружить в мозговых бляшках у пациентов, страдающих семейной БА. Амилоидный белок образуется из связанного с мембраной белка-предшес твенника β-амилоида (βАРР) в два этапа. Вначале β-АРР расщепляется протеазой β-секретазой (ВАСЕ-2) и, затем амилоидный белок высвобождается при последующем γ-секретазном процессинге. Было показано, что презенилины-1 и -2 обладают протеазной каталитической активностью, которая необходима для образования нейротоксичного β-амилоидного пептида. Известно, что никастрин связывается с β-АРР и способен модулировать образование β-амилоидного пептида. Это указывает на прямую роль никастрина в патогенезе БА и позволяет рассматривать его в качестве потенциальной мишени для терапевтического вмешательства.

β-амилоид (Ab40, Ab42)

Основным белковым компонентом бляшек при БА является β-амилоид - пептид, состоящий из 40-43 аминокислотных остатков, отщепляемый от белка-предшественника (АРР) ферментами β-секретазой и, возможно, γ-секретазой.

Увеличение секреции пептидов с большей м.м. (Аβ42 или Аβ43) происходит при определенных генетических мутациях, при экспрессии некоторых АроЕ аллелей, или при участии других, пока неизвестных, факторов. Не только протеолитическое расщепление АРР и последующее появление Аβ могут быть важными факторами прогрессии БА, но и агрегация Аβ также может иметь критическое значение в развитии этого заболевания, вести к развитию плотных бляшек, которые обнаруживаются в мозге пациентов с АD. Показано, что Аβ42 или Аβ43 имеют тенденцию к агрегации в гораздо большей степени, чем пептиды с меньшей м.м. Показано, что возрастание концентрации Аβ42/ Аβ43 ведет к абнормальному накоплению Аβ и ассоциировано с нейротоксичностью в тканях мозга при БА. Для пациентов с БА снижение уровня Аβ42 в СМЖ является прогностическим фактором. Определение Аβ пептида может также быть использовано для идентификации человеческого Аβ у мышей при моделировании БА. Определение различных фрагментов пептидов для изучения клеточного ответа на воздействие Аβ пептидов может помочь разобраться в ранних событиях, которые приводят к гибели нервных клеток. Аβ пептиды могут активировать различные пути сигнальной трансдукции. Например, недавно было показано, что фибриллярный Аβ активирует тирозинкиназы Lyn и Syk, инициируя таким образом сигнальный каскад, в результате которого активируются пролин-богатая/кальций-зависимая тирозинкиназа Pyk2.

Учитывая, что Аβ пептиды имеют тенденцию к агрегации, качество диагностических наборов может варьировать от производителя к производителю, от лота к лоту. Компания «BioS ource International» разработала высокочувствительные и высокоспецифичные ИФА-наборы для количественного определения Аβ 1-40 или 42.

Chlamydia pneumoniae

С помощью ПЦР метода в независимых исследованиях было показано, что 89-92% пациента с БА имели положительную реакцию на антиген Сh. pneumoniaе (мозг). Антиген Сh. pneumoniaе был идентифицирован во внеклеточных бляшках в мозге пациентов с БА, в отличие от мозга пациентов с другими повреждениями мозга, приводящими к слабоумию.

Сh. pneumoniaе инфицирует моноциты, что приводит к увеличению их миграции через гемэнцефалотический барьер. Сh. pneumoniaе приводит к нарушению регуляции β-катепсина, N-кадгерина, VE-кадгерина и других молекул межклеточной адгезии. При определении антител в сыворотках пациентов с БА и болезнью Паркинсона с помощью ИФА были получены следующие результаты:

Болезнь Альцгеймера: IgA - 45%, IgG - 36% положительных результатов;

Болезнь Паркинсона: IgA - 35%, IgG - 83% положительных результатов.

Болезнь Альцгеймера: роль оксидативного стресса

Показано, что важную роль в патогенезе БА играет оксидативный стресс (ОС). БА развивается в пресенильном или старческом возрасте параллельно с усилением ОС. Основными признаками БА у пациентов на поздних стадиях являются нейрофибриллярные клубки (NFTs) и β-амилоидные (сенильные) бляшки в коре головного мозга. Многие исследования показали, что на ранних стадиях у пациентов с БА можно наблюдать различные признаки ОС - окислительные повреждения нуклеиновых кислот, белков и липидов, показано также присутствие различных биомаркеров ОС (рис). В настоящий момент ведутся многочисленные исследования новых терапевтических подходов предотвращения или замедления развития этого заболевания, основанные на защите от оксидативного стресса.

Маркеры функционального состояния эпифиза

Эпифиз является частью центральной системы нейрогуморальной регуляции организма. Эпифизу принадлежит ведущая роль в передаче информации на все жизнеобеспечивающие системы организма о смене дня и ночи, а также в организации сезонных и циркадных ритмов и регуляции репродуктивных функций. Для оценки функционального состояния эпифиза в настоящее время необходимо определение мелатонина и серотонина в крови и продуктов метаболизма мелатонина (мелатонина сульфата) в моче.

Мелатонин и мелатонин сульфат

Мелатонин, или N-ацетил-5-метокси-триптамин - главный гормон эпифиза. Он синтезируется в эпифизе из промежуточного метаболита серотонина - N-ацетилсеротонина. Уровень мелатонина в крови имеет значительные индивидуальные колебания, максимальные значения мелатонина в крови наблюдаются между полуночью и 4 часами утра. Регуляция секреции мелатонина находится под контролем симпатической нервной системы, которая оказывает свое регулирующее влияние посредством норадреналина. Период полураспада мелатонина составляет 45 мин. Это означает, что для исследовательских целей образцы крови должны быть собраны через короткие промежутки времени с целью определения периода в продукции мелатонина. Кроме того, нарушение сна пациента в течение ночи с целью сбора образцов может повлиять на уровень мелатонина в крови. Этих проблем можно избежать, если определять уровни метаболитов мелатонина: мелатонин сульфата (6-сульфатокимелатонина) и 6-гидроксиглюкуронида в моче. 80-90% мелатонина секретируется в мочу в виде сульфата. Концентрация мелатонин сульфата в моче хорошо коррелирует с общим уровнем мелатонина в крови в течение периода сбора образцов.

В настоящее время физиологическая и патофизиологическая роль мелатонина активно изучается. Нарушение уровня мелатонина в крови соответствует расстройствам сна, депрессии, шизофрении, гипоталамической аменорее и некоторым видам злокачественных новообразований. Преждевременное половое созревание может быть обусловлено наличием опухоли в эпифизе. Если опухоль развивается из энзимоактивных элементов паренхимы, то преобладают явления гиперпинеализма или диспинеализма. Недостаточность секреции мелатонина эпифизом приводит к повышенной выработке ФСГ и, следовательно, к персистенции фолликула, поликистозу яичников, общей гиперэстрогении. На этом фоне могут развиваться фиброматоз матки, дисфункциональные маточные кровотечения. Гиперфункция эпифиза, наоборот, индуцирует гипоэстрогению, половую фригидность. Повышение уровня мелатонина в крови и его экскреции с мочой наблюдается у больных с маниакальными состояниями.

Нарушение продукции мелатонина, как количественно, так и ее ритма является пусковым моментом, приводящим на начальных этапах к десинхронозу, за которым следует возникновение органической патологии. Следовательно, сам факт нарушения продукции мелатонина может являться причиной возникновения различных заболеваний. Получены данные, позволяющие считать мелатонин одним из наиболее мощных эндогенных антиоксидантов. Более того, в отличие от большинства других внутриклеточных антиоксидантов, локализующихся преимущественно в определенных клеточных структурах, присутствие мелатонина и, следовательно, его антиоксидантная активность, определены во всех клеточных структурах, включая ядро.

Серотонин

Серотонин является промежуточным продуктом метаболизма триптофана, образующегося в основном в энтерохромаффинных клетках тонкого кишечника, в серотонинэргических нейронах мозга, в тромбоцитах крови. Почти весь серотонин в циркулирующей крови сконцентрирован в тромбоцитах. Изменение концентрации циркулирующего серотонина наблюдается при хронической головной боли, шизофрении, гипертензии, болезни Хантингтона, мышечной дистрофии Дюшена и ранней стадии острого аппендицита. Определение уровней сывороточного серотонина имеет большое клиническое значение для диагностической оценки карциноидного синдрома.

Аутоиммунные заболевания нервной системы

Полиневропатии (нейропатии, НП) могут быть классифицированы по этиологии (сосудистые, аллергические, токсические, метаболические и т.д.) или по клиническим проявлениям (сенсорные, двигательные, сенсомоторные, мононейропатии и т.д.). Частыми признаками периферических нейропатий являются слабость и потеря чувствительности или боли в конечностях. Точная диагностика периферических нейропатий требует совместного анализа клинических признаков, истории болезни и лабораторных исследований, которые могут позволить установить, подтвердить, классифицировать и осуществить мониторинг заболевания.

В последние годы многие гликоконъюгаты рассматривались как предполагаемые мишени при различных НП. Все чаще и чаще НП характеризуют не только по клиническим и электрофизиологическим критериям, но и иммунохимически, в зависимости от типа антигена, распознаваемого антигликолипидными антителами. К гликоконъюгатам относятся как гликопротеины (например, MAG), так и гликолипиды (например, ганглиозиды, SGPG, сульфатиды или сульфолипиды). Они содержатся во всех тканях и являются компонентами миелиновой оболочки нервных волокон. Среди большого разнообразия гликолипидов к настоящему времени для трех показана важная клиническая значимость при диагностике НП и выборе лечения (рис.). Выявлена значительная корреляция между отдельными клиническими особенностями и типами антител к различным гликоконъюгатам, присутствующими в сыворотке.

Главными мишенями для аутоантител при аутоиммунных периферических НП являются сульфатированный глюкуронат параглобозид (SGPG) и ганглиозид GM1. Первый является мишенью в основном при демиелинизирующих НП, ассоциированных с моноклональными IgM гаммапатиями. Второй является преимущественной мишенью при двигательных НП, главным образом при мультифокальной моторной нейропатии. Анти-GQlb IgG антитела характерны для подгруппы пациентов с синдром Миллера-Фишера, (вариант синдрома Гийена-Барре). Выяснение структуры эпитопа может также быть важно для определения патологической роли антител.

Во многих случаях высокую значимость имеют раздельные определения IgG и IgM классов аутоантител, т.к. антитела класса IgG более характерны для острых невропатий, а IgM антитела чаще присутствуют при хронических состояниях.

Структура и локализация трех основных гликоконъюгатных антигенов на периферических нервах A. Миелин-ассоциированный гликопротеин, содержащий пять внеклеточных Ig-подобных доменов, доступных для аутоантител, трансмембранный домен и цитоплазматический хвост. B. Сульфатированные гликолипиды и ганглиозид GM1, чьи олигосахаридные цепи расположены близко к липидному бислою миелиновой мембраны.

Диагностическая значимость определения аутоантител к гликолипидам при периферических НП:

Являются важным дополнением к методам электродиагностики для выявления различных подгрупп аутоиммунных НП: различные неврологические симптомы определяются по профилю антигликолипидных антител.

Возможность точной дифференциальной диагностики НП, в основе которых лежат иммунологические нарушения (например, НП при моноклональных гаммопатиях, мультифокальная моторная НП или синдром Гийена-Барре).

Контроль терапии НП, связанных с моноклональными гаммапатиями.

Проведение научных исследований в области нейроиммунологии.

Антитела к миелинасcоциированному гликопротеину (анти-МАG)

MAG принадлежит к молекулам клеточной адгезии и экспрессируется на олигодендроглиоцитах и шванновских клетках. Он является медиатором взаимодействий олигодендроглиоцитов между собой и с нейронами. При миелинизации аксонов он также обнаруживается на их внешних поверхностях и прилежащих поверхностях клеток, формирующих миелин. Более 50% пациентов с периферической НП и IgM-моноклональной гаммапатией имеют моноклональные IgM-антитела, которые связываются с MAG.

Определение анти-MAG антител принципиально для дифференциации IgM-ассоциированной НП с другими обычно встречающимися приобретенными полинейропатиями типа CIDP (хроническая воспалительная демиелинизирующая НП). Оба нарушения могут медленно прогрессировать и проявляться при морфологическом и электрофизиологическом исследованиях преимущественно как демиелинизирующая НП (ДНП). Кроме того, при этих заболеваниях повышена концентрация белка в СМЖ, и по этому показателю можно судить об эффективности проведенной иммуносупрессивной терапии.

Таблица. Периферические нейропатии, ассоциированные со специфическими аутоантителами

Символы:

Определение уровня титра антител к гликолипидам: (+) - слабоположительный, + - умеренно положительный, ++ - положительный, +++ -высоко положительный;

. [%] - процент пациентов, у которых выявляются аутоантитела к гликолипидам.

. Голубой цвет ячейки указывает на IgG класс или преобладание IgG антигликолипидных антител; оранжевый цвет относится к IgM классу.

Пример использования 1: антитела к GM1 при GBS выявляются часто, в высоких титрах, при этом преобладает IgG изотип. GM1 IgG выявляются у 20-30% пациентов.

Пример использования 2: моноклональные антитела IgM к GD1b обычно присутствуют в высоких титрах при сенсорной атаксической нейропатии и CANOMAD синдроме.

Антитела к сульфатированному глюкуронат параглобозиду (SGPG)

Олигосахаридная последовательность SGPG с глюкуронилсульфатом (т.е. эпитоп HNK-1) общая для сульфатированного глюкуроната параглобозида и его производных и белков, главным образом миелин-ассоциированных белков, миелин-олигодендроцитного гликопротеина (MOG) в ЦНС и периферического белка миелина (РМР22) в ПНС, изоформы ацетилхолинэстеразы и подгруппы нескольких молекул адгезии, таких как молекула адгезии нервных клеток (NCAM). Существует мнение, что вне зависимости от специфичности белка, IgM анти-SGPG практически всегда выявляются в биологических образцах при ДНП и при некоторых заболеваниях двигательных нейронов. Показано, что при типичных сенсорных ДНП выявляются и анти-MAG и анти-SGPG антитела, тогда как при аксональных НП представлены только моноклональные IgM-анти-SGPG антитела. У пациентов наблюдается зависимость между титром антител к эпитопу HNK-1 и степенью демиелинизации.

Антитела к ганглиозидам (GanglioCombi)

Набор GanglioCombi предназначен для скрининга в человеческой сыворотке аутоантител, направленных против ганглиозидов - асиало-GM1, -GM2, -GD1a, -GD1b и -GQ1b. Ганглиозиды образуют семейство кислых сиалированных гликолипидов, состоящих из углеводных и липидных компонентов. Они в основном находятся на наружной поверхности плазматической мембраны. Внешнее расположение углеводных остатков позволяет предположить, что они служат антигенными мишенями при аутоиммунных неврологических расстройствах. Антитела, связывающиеся с углеводными антигенами, обнаружены при различных периферических НП. Наблюдается значительная гетерогенность экспрессии ганглиозидов в тканях ПНС. GM1 и GD1 в основном присутствуют на двигательных нервах, GQ1b выявляются в повышенных количествах в двигательных черепных нервах мышц глазного яблока. Высокая экспрессия GD1b наблюдается в сенсорных нервах. Показана четкая корреляция между содержанием специфических анти-ганглиозидных антител и различными вариантами синдрома ГийенаБарре (GBS). У пациентов с повышенным содержанием антиганглиозидных антител хороший терапевтический прогноз.

Антитела к ганглиозиду М1 (анти-GM1 аутоантитела)

Мультифокальная моторная нейропатия (MMN) характеризуется блокадой проведения импульсов по аксонам нижних мотонейронов. По клиническим признакам достаточно сложно провести дифференциацию между MMN и боковым амиотрофическим склерозом (ALS). Поскольку MMN, в отличие от ALS, является излечимой болезнью, чрезвычайно важно провести дифференциацию этих болезней на ранней стадии. В то время как высокие титры анти-GM1 антител практически не обнаруживаются у пациентов с ALS, более 80% пациентов с MMN имеют эти антитела. При MMN рекомендуется одновременное определение IgG и IgM изотипов анти-GM1 антител. Анти-GM1 антитела встречаются приблизительно у 5% здоровых людей, особенно у пожилых людей, и их продукция может быть проявлением нормальной активности иммунной системы. Определение анти-GM1 антител используется для контроля динамики сероконверсии и эффективности терапии MMN для предотвращения возможного рецидива заболевания, а также подтверждения диагноза во всех случаях полинейропатий неизвестного происхождения. Рекомендуется проведение этого теста у всех пациентов с моторными нарушениями, и особенно с моторными НП, при синдроме Гийена-Барре (GBS), при заболеваниях проксимальных нижних мотонейронов.

Антитела к ганглиозиду GD1b (анти-GD1b аутоантитела)

Анализ анти-GD1b аутоантител может быть полезен для клинической оценки больных синдромом Гийена-Барре (GBS) без офтальмоплегии (см. также анти-Q1b), при сенсорных НП, в частности при хронической сенсорной НП больших волокон (крупных нервных стволов) с атаксией. Анти-GM1 антитела встречаются приблизительно у 5% здоровых людей, особенно у пожилых людей. Определение анти-GD1b аутоантител может быть полезно: для проверки пациентов с признаками воспалительной ДНП, но с отрицательным результатом на анти-GM1 аутоантитела; для контроля эффективности терапии острых и хронических воспалительных ДНП; как дополнение в диагностике НП неизвестного происхождения. Рекомендуется выполнять этот анализ у всех пациентов с моторными нарушениями, и особенно с моторными НП.

Антитела к ганглиозиду GQ1b (анти-GQ1b аутоантитела)

Синдром Миллера-Фишера (MFS) в большой степени ассоциирован с присутствием поликлональных сывороточных IgG-антител к антигену GQ1b, которые могут быть найдены в сыворотке более чем 90% пациентов с острой стадией MFS. В течение острой стадии болезни титры антител достигают очень высоких уровней и полностью исчезают при выздоровлении. У здоровых доноров крови, пациентов с синдромом Гийена-Барре (GBS) без офтальмоплегии, а также у пациентов с другими иммунологическими или неврологическими заболеваниями анти-GQIb аутоантитела не обнаруживаются. MFS - вариант GBS, с которым они имеют перекрывающиеся клинические и нейрофизиологические признаки. Сходство MFS и GBS недавно было подтверждено присутствием анти-GQ1b у пациентов с GBS с офтальмоплегией. В некоторых случаях при MFS могут также обнаруживаться IgAи IgM-аутоантитела, однако в меньшей степени и только в короткий промежуток времени. Большинство пациентов, страдающих MFS или GBS с офтальмоплегией и имеющих аутоантитела против GQ1b, имело в анамнезе инфекцию Campylobacter jejuni. Этот факт поддерживает гипотезу о молекулярном сходстве между поверхностными эпитопами C. jejuni и GQ1B, а также то, что MFS инициируется предшествующей C. jejuni инфекцией.

Антитела к интерферону β (анти-IFNβ антитела)

В последние годы для лечения ремиттирующего рассеянного склероза (RRMS) используется терапия рекомбинантным интерфероном бета (rIFNβ). Постоянное продолжительное (от месяца до нескольких лет) введение любого экзогенного вещества может провоцировать иммунный ответ. У многих пациентов с RRMS, получавших терапию IFNβ, образуются анти-IFNβ антитела, уменьшающие лечебный эффект препарата. Показано, что у пациентов с рассеянным склерозом только небольшая часть антиIFNβ антител способна нейтрализовать иммуномодулирующее влияние IFNβ. Также показано определение этих антител при сенсорных НП, при синдроме Гийена-Барре (GBS).

Антитела к сфингомиелину (СМ)

СМ (sphingomyelin) - фосфолипид, в состав которого входит сфингозин, жирная кислота, фосфорная кислота и холин. СМ - естественный компонент мембран и липопротеиновых частиц. В больших количествах СМ присутствуют в головном мозге и нервной ткани. Подавление биосинтеза СМ у лабораторных мышей снижает плазменные концентрации холестерина (ХС) на 46%, и триглицеридов на 44%, по сравнению с группой контроля. Кроме того, снижается содержание ХС в частицах ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и увеличивается концентрация ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Исследования на лабораторных животных показали, что подавление синтеза СМ также приводит к значительному снижению выраженности атеросклеротического поражения и макрофагальной инфильтрации. Вероятно, что подавление синтеза сфинголипидов является перспективным направлением в терапии дислипидемии и атеросклероза. Антитела к сфинголипидам участвуют в патогенезе аутоиммунной демиелинизации и обнаруживаются при рассеянном склерозе и аутоиммунном энцефаломиелите.

Антитела к ламинину β

Ламинин - основной гликопротеин базальных мембран, внеклеточного матрикса, окружающего эпителиальные ткани, нервы, жировые клетки, гладкие, поперечнополосатые и сердечные мышцы. Это многофункциональный мультидоменовый гликопротеин с высоким молекулярным весом состоит из 3 полипептидов - А, В1 и В2, связанных вместе межцепочечными дисульфидными мостиками. Ламинин способствует адгезии, росту, миграции и пролиферации клеток, росту нейритов, метастазированию опухолей и, возможно, клеточной дифференцировке. Известно, что рекомбинантные человеческие антитела к ламинину блокируют развитие эндотелия сосудов.

Антикохлеарные антитела (анти-68 kD, hsp-70)

Потеря слуха может быть вызвана многими причинами. Некоторые типы тугоухости могут быть обратимы при условии своевременной диагностики и соответствующем лечении. Нейросенсорная тугоухость (SNHL), обычно относимая к глухоте, связанной с поражением нерва, может быть обусловлена генетическими или приобретенными факторами, такими как инфекции или может быть вызвана иммунологическими причинами. В большинстве случаев причину SNHL установить не удается. Такие случаи относят к идиопатической SNHL. Существует подгруппа пациентов с идиопатической SNHL, с очень хорошими результатами иммуносупрессивной терапии. Лабораторные исследования для выявления таких пациентов должны включать определение сывороточных антител к 68 кДа (hsp-70) антигену внутреннего уха. 22% пациентов с двусторонней быстро прогрессирующей SNHL и 30% пациентов с болезнью Меньера имеют антитела к этому антигену. Анти-68 кДа (hsp-70) антитела также встречаются у примерно 60% пациентов с двусторонним и 35% пациентов с односторонним синдромом Меньера. В группе пациентов, у которых наблюдается необъяснимая прогрессирующая глухота, существует приблизительно 30-процентная вероятность того, что потеря слуха имеет иммунную этиологию. Недавние исследования на большой группе из 279 пациентов с идиопатической двусторонней SNHL выявили 90 (32%) положительных случаев анти-68 кДа (hsp-70) антител (среди них 63% женщин).

Антитела к 68 кДа антигену были выявлены у пациентов, чей слух улучшился при иммуносупрессивной терапии. Показано, что 89% пациентов с прогрессирующей двусторонней SNHL в активной фазе имеют антитела к 68 кДа антигену, тогда как у пациентов с неактивным заболеванием результаты всегда были отрицательными. Среди пациентов, для которых были получены положительные результаты, у 75% наблюдался ответ на терапию стероидами, по сравнению с 18% пациентов, у которых результаты тестирования антител к 68 кДа антигену были отрицательными.

Частота встречаемости анти-68 кДа (hsp-70) антител при идиопатической двусторонней SNHL (IPBSNHL)

Moscicki RA et al. JAMA 272: 611-616, 1994

Корреляция анти-68kD (hsp-70) антител с активностью заболевания

В ретроспективных исследованиях было показано, что тестирование на антитела к антигену hsp-70 является лучшим прогностическим фактором ответа на терапию кортикостероидами.

Анти-нейрональные аутоантитела

Аутоиммунные заболевания ЦНС рассматриваются как паранеопластические неврологические заболевания, возникающие в результате противоопухолевого ответа иммунной системы. К этим заболеваниям относят паранеопластический энцефаломиелит (PE), сенсорную нейропатию (PSN), прогрессирующую дегенерацию мозжечка (PCD), паранеопластическую миоклонию и атаксию (POMA), и синдром Стиффманна.

Клинические проявления включают потерю памяти, чувствительности, дисфункцию мозгового ствола, мозжечковую, моторную или вегетативную дисфункцию (PE или PSN); непроизвольные судорожные движения глаза, миоклонию и атаксию (POMA). Надежная диагностика таких состояний - достаточно трудная задача. В большинстве случаев, к сожалению, опухоль, являющаяся причиной развития паранеопластического синдрома, не выявляется к тому моменту, когда у пациента наблюдаются неврологические симптомы. Паранеопластические расстройства характеризуются присутствием нейрональных аутоантител в сыворотке пациентов. Выявление таких антител полезно для клинициста, т.к. подтверждает присутствие основной опухоли. Паранеопластические нейрологические заболевания могут развиться при мелкоклеточном раке легкого, нейробластоме, раке молочной железы, яичников и раке яичка. При паранеопластическом синдроме выявляются следующие аутоантитела:

1. анти-Hu - антитела к ядру нейрона I типа (anti-neuronal nuclear antibody, ANNA-1), ассоциированы с мелкоклеточным раком легкого, приводят к развитию PE.

2. анти-Yo - антитела к клеткам Пуркинье (PCA-1), ассоциированы с раком яичников или раком молочной железы, приводят к развитию PCD.

3. анти-Ri - антитела к ядру нейрона II типа (ANNA-2), ассоциированы с нейробластомой (детей) и раком фаллопиевой трубы или молочной железы (взрослые), приводит к развитию POMA.

Присутствие таких антител подтверждает клинический диагноз паранеопластического синдрома и ведет к целенаправленному поиску лежащей в его основе опухоли.

Эти маркеры помогают провести дифференциальную диагностику между истинным паранеопластическим синдромом и другими воспалительными заболеваниями нервной системы, схожими с паранеопластическим синдромом.

Вестерн-иммуноблоттинг - это чувствительный метод, который дает возможность проводить одновременно скрининг и подтверждающее тестирование для выявления аутоантител к различным нейрональным антигенам, присутствующим в ядрах или в цитоплазме клеток. Анти-Hu и анти-Ri реакции можно легко наблюдать в областях 35-40 кДа и 55 кДа, соответственно.

Антитела к рибосомальным белкам P и РНК

Все липиды, обнаруженные в мозге крысы, присутствуют и в миелине, т. е. нет липидов, локализованных исключительно в немиелиновых структурах (за исключением специфического митохондриального липида дифосфатидилглицерола). Верно и обратное - нет таких липидов миелина, которые не были бы обнаружены в других субклеточных фракциях мозга.

Цереброзид - наиболее типичный компонент миелина. За исключением самого раннего периода развития организма, концентрация цереброзида в мозге прямо пропорциональна количеству в нем миелина. Только 1/5 общего содержания галактолипидов в миелине встречается в сульфатированной форме. Цереброзиды и сульфатиды играют важную роль в обеспечении стабильности миелина.

Для миелина также характерен высокий уровень его главных липидов - холестерина, общих галактолипидов и содержащего этаноламин плазмалогена. Установлено, что до 70% холестерина мозга находится в миелине. Поскольку почти половина белого вещества мозга может состоять из миелина, очевидно, что в мозге содержится наибольшее количество холестерина по сравнению с другими органами. Высокая концентрация холестерина в мозге, особенно в миелине, определяется основной функцией нейрональной ткани - генерировать и проводить нервные импульсы. Большое содержание холестерина в миелине и своеобразие его структуры приводят к уменьшению ионной утечки через мембрану нейрона (вследствие ее высокого сопротивления).

Фосфатидилхолин также является существенной составной частью миелина, хотя сфингомиелин содержится в относительно незначительном количестве.

Липидный состав как серого вещества, так и белого вещества мозга отчетливо отличается от такового у миелина. Состав миелина мозга всех изученных видов млекопитающих почти одинаков; имеют место лишь незначительные различия (например, миелин крысы имеет меньше сфингомиелина, чем миелин быка или человека). Существуют некоторые вариации и в зависимости от локализации миелина, например миелин, изолированный из спинного мозга, имеет более высокое значение отношения липида к белку, чем миелин из головного мозга.

В состав миелина входят также полифосфатидилинозиты, из которых трифосфоинозитид составляет от 4 до 6% общего фосфора миелина, а дифосфоинозитид- от 1 до 1,5%. Минорные компоненты миелина включают по крайней мере три эфира цереброзида и два липида на основе глицерина; в составе миелина также присутствуют некоторые длинноцепочечные алканы. Миелин млекопитающих содержит от 0,1 до 0,3% ганглиозидов. В миелине содержится больше моносиалоганглиозида вМ1 по сравнению с тем, что обнаруживается в мембранах мозга. Миелин многих организмов, в том числе и человека, содержит уникальный ганглиозид сиалозилгалактозилцерамид ОМ4.

Липиды миелина ПНС

Липиды миелина периферической и центральной нервной системы качественно подобны, но между ними есть количественные различия. Миелин ПНС содержит меньше цереброзидов и сульфатидов и значительно больше сфингомиелина, чем миелин ЦНС. Интересно отметить наличие ганглиозида ОМр характерного для миелина ПНС некоторых организмов. Различия в составе липидов миелина центральной и периферической нервной системы не столь существенны, как их различия по белковому составу.

Белки миелина ЦНС

Белковый состав миелина ЦНС более прост, чем других мембран мозга, и представлен главным образом протеолипидами и основными белками, которые составляют 60-80% от общего количества. Гликопротеины присутствуют в гораздо меньших количествах. Миелин центральной нервной системы содержит уникальные белки.

Для миелина ЦНС человека характерно количественное превалирование двух белков: положительно заряженного катионного белка миелина (myelin basic protein, МВР) и протеолипида миелина (myelin proteolipid protein, PLP). Эти белки - главные составные части миелина ЦНС всех млекопитающих.

Миелиновый протеолипид PLP (proteolipid protein), также известный как белок Фолча, имеет способность растворяться в органических растворителях. Молекулярная масса PLP составляет приблизительно 30 кДа (Да - дальтон). Его аминокислотная последовательность чрезвычайно консервативна, молекула формирует несколько доменов. Молекула PLP включает три жирные кислоты, как правило, пальмитиновую, олеиновую и стеариновую, соединенные с аминокислотными радикалами эфирной связью.

Миелин ЦНС содержит несколько меньшие количества другого протеолипида - DM-20, названного так по его молекулярной массе (20 кДа). И анализ ДНК, и выяснение первичной структуры показали, что DM-20 образуется в результате отщепления 35 аминокислотных остатков от белка PLP. В процессе развития DM-20 появляется раньше, чем PLP (в некоторых случаях даже до появления миелина); предполагают, что в дополнение к структурной роли в образовании миелина он может участвовать в дифференцировке олигодендроцитов.

Вопреки представлениям о том, что PLP необходим для формирования компактного мультиламеллярного миелина, процесс образования миелина у мышей, «нокаутированных» по PLP/DM-20, происходит лишь с незначительными отклонениями. Однако у таких мышей уменьшена продолжительность жизни и нарушена общая подвижность. Напротив, естественно происходящие мутации в PLP, в том числе его повышенная экспрессия (normal PLP over-expression), имеют серьезные функциональные последствия. Следует отметить, что существенные количества белков PLP и DM-20 представлены в ЦНС, матричная РНК для PLP есть и в ПНС, и небольшое количество белка там синтезируется, но не включается в миелин.

Катионный белок миелина (МВР) привлекает внимание исследователей вследствие его антигенной природы - при введении животным он вызывает аутоиммунную реакцию, так называемый экспериментальный аллергический энцефаломиелит, который представляет собой модель тяжелого нейродегенеративного заболевания - рассеянного склероза.

Аминокислотная последовательность МВР у многих организмов высоко консервативна. МВР расположен на цитоплазматической стороне миелиновых мембран. Он имеет молекулярную массу 18,5 кДа и лишен признаков третичной структуры. Этот основный белок обнаруживает микрогетерогенность при электрофорезе в щелочных условиях. Большинство исследованных млекопитающих содержали различные количества изоформ МБР, имеющих существенную общую часть аминокислотной последовательности. Молекулярная масса МБР мышей и крыс - 14 кДа. МБР с малой молекулярной массой имеет такие же аминокислотные последовательности на N- и С-терминальных частях молекулы, как и остальной МБР, но отличается редукцией около 40 аминокислотных остатков. Соотношение этих основных белков изменяется в процессе развития: зрелые крысы и мыши имеют больше МБР с молекулярной массой 14кДа, чем МБР с молекулярной массой 18 кДа. Две другие изоформы МБР, также обнаруживаемые во многих организмах, имеют молекулярную массу 21,5 и 17 кДа, соответственно. Они образованы присоединением к основной структуре полипептидной последовательности массой около 3 кДа.

При электрофоретическом разделении белков миелина выявляются белки с более высокой молекулярной массой. Их количество зависит от вида организма. Например, мышь и крыса могут содержать таких белков до 30% от общего количества. Содержание этих белков также изменяется в зависимости от возраста животного: чем оно моложе, тем меньше в его мозге миелина, но тем больше в нем белков с более высокой молекулярной массой.

Фермент 2" 3"-циклический нуклеотид З"-фосфодиэстераза (CNP) составляет несколько процентов от общего содержания миелинового белка в клетках ЦНС. Это гораздо больше, чем в других типах клеток. Белок CNP - не главный компонент компактного миелина, он сконцентрирован лишь в определенных участках миелиновой оболочки, связанной с цитоплазмой олигодендроцита. Белок локализован в цитоплазме, но часть его связана с цитоскелетом мембраны - F-актином и тубулином. Биологическая функция CNP может заключаться в регулировании структуры цитоскелета для ускорения процессов роста и дифференциации в олигодендроцитах.

Миелинассоциированный гликопротеин (MAG) - минорный в количественном отношении компонент очищенного миелина, имеет молекулярную массу 100 кДа, содержится в ЦНС в небольшом количестве (менее 1 % от общего белка). MAG имеет единственный трансмембранный домен, который отделяет сильногликозилированную внеклеточную часть молекулы, составленную из пяти подобных иммуноглобулину доменов, от внутриклеточного домена. Его полная структура подобна белку адгезии нейрональной клетки (NCAM).

MAG не присутствует в компактном, мультиламеллярном миелине, но находится в периаксональных мембранах олигодендроцитов, образующих слои миелина. Напомним, что периаксональная мембрана олигодендроцита - наиболее близко расположена к плазматической мембране аксона, но тем не менее эти две мембраны не сливаются, а разделены экстраклеточной щелью. Подобная особенность локализации MAG, а также то, что этот белок относится к иммуноглобулиновому суперсемейству, подтверждает участие его в процессах адгезии и передачи информации (сигналинга) между аксолеммой и миелинобразующими олигодендроцитами в процессе миелинизации. Кроме того, MAG - один из компонентов белого вещества ЦНС, который ингибирует рост нейритов в культуре ткани.

Из других гликопротеинов белого вещества и миелина следует отметить минорный миелинолигодендроцитарный гликопротеин (Myelin-oligodendrocytic glycoprotein, MOG). MOG является трансмембранным белком, содержащим единственный иммуноглобулинподобный домен. В отличие от MAG, который расположен во внутренних слоях миелина, MOG локализован в его поверхностных слоях, в силу чего может участвовать в передаче внеклеточной информации к олигодендроциту.

Малые количества характерных белков мембран могут быть идентифицированы в результате электрофореза на полиакриламидном геле (ПААГ) (например, тубулин). Электрофорез высокого разрешения демонстрирует наличие других незначительных полос белка; они могут быть связаны с присутствием ряда ферментов миелиновой оболочки.

Белки миелина ПНС

Миелин ПНС содержит как некоторые уникальные белки, так и несколько общих с белками миелина ЦНС белков.

Р0 - главный белок миелина ПНС, имеет молекулярную массу 30 кДа, составляет более половины белков миелина ПНС. Интересно отметить, что хотя он отличается от PLP по аминокислотной последовательности, путям посттрансляционной модификации и структуре, тем не менее оба эти белка имеют одинаково важное значение для формирования структуры миелина ЦНС и ПНС.

Содержание МВР в миелине ПНС составляет 5-18% от общего количества белка, в отличие от ЦНС, где его доля достигает трети всего белка. Те же четыре формы белка МВР с молекулярными массами 21, 18,5, 17 и 14кДа, соответственно, обнаруженные в миелине ЦНС, присутствуют и в ПНС. У взрослых грызунов МВР с молекулярной массой 14 кДа (по классификации периферийных миелиновых белков ему присвоено название «Рr») является самым значительным компонентом всех катионных белков. В миелине ПНС присутствует и МВР с молекулярной массой 18 кДа (в этом случае он носит название «белок Р1»). Следует отметить, что важность семейства белков МВР не так велика для миелиновой структуры ПНС, как для ЦНС.

Гликопротеины миелина ПНС

Компактный миелин ПНС содержит гликопротеин с молекулярной массой 22 кДа, названный периферийным миелиновым белком 22 (РМР-22), доля которого составляет менее 5% от общего содержания белков. РМР-22 имеет четыре трансмембранных домена и один гликозилированный домен. Этот белок не играет значительной структурной роли. Однако аномалии гена рmр-22 ответственны за некоторые наследственные невропатологии человека.

Несколько десятилетий назад считалось, что миелин создает инертную оболочку, которая не выполняет никаких биохимических функций. Однако позже в миелине было обнаружено большое количество ферментов, вовлекаемых в синтез и метаболизм компонентов миелина. Ряд ферментов, присутствующих в миелине, включается в метаболизм фосфоинозитидов: фосфатидилинозитолкиназа, дифосфатидилинозитолкиназа, соответствующие фосфатазы и диглицеридкиназы. Эти ферменты представляют интерес вследствие высокой концентрации в миелине полифосфоинозитидов и их быстрого обмена. Есть свидетельства присутствия в миелине мускариновых холинергических рецепторов, G-белков, фосфолипаз С и Э, протеинкиназы С.

В миелине ПНС обнаружена Nа/К-АТФаза, осуществляющая транспорт одновалентных катионов, а также 6"-нуклеотидаза. Наличие этих ферментов позволяет предположить, что миелин может принимать активное участие в аксональном транспорте.

Заболевания, одним из основных проявлений которых является разрушение миелина, - одна из наиболее актуальных проблем клинической медицины, преимущественно неврологии. В последние годы наблюдается отчетливое увеличение числа случаев заболеваний, сопровождающихся повреждением миелина.

Миелин - особый вид клеточной мембраны, окружающей отростки нервных клеток, в основном аксоны, в центральной (ЦНС) и периферической нервной системе (ПНС).

Основные функции миелина:
питание аксона
изоляция и ускорение проведения нервного импульса
опорная
барьерная функции.

По химическому составу миелин - это липопротеидная мембрана, состоящая из биомолекулярного липидного слоя, расположенного между мономолекулярными слоями белков, спирально закрученная вокруг интернодального сегмента нервного волокна.

Липиды миелина представлены фосфолипидами, гликолипидами и стероидами. Все эти липиды построены по единому плану и обязательно имеют гидрофобный компонент ("хвост") и гидрофильную группу ("головку").

Белки составляют до 20% сухой массы миелина. Они бывают двух видов: белки, расположенные на поверхности, и белки, погруженные в липидные слои или пронизывающие мембрану насквозь. Всего описано более 29 белков миелина. Основной белок миелина (ОБМ), протеолипидный белок (ПЛП), миелин-ассоциированный гликопротин (МАГ) составляют до 80% массы белка. Они выполняют структурную, стабилизирующую, транспортную функции, обладают выраженными иммуногенными и энцефалитогенными свойствами. Среди мелких белков миелина особое внимание заслуживает миелин-олигодендроцитарный гликопротеин (МОГ) и ферменты миелина, имеющие большое значение в поддержании структурно-функциональных взаимоотношений в миелине.

Миелины ЦНС и ПНС отличаются по своему химическому составу
в ПНС миелин синтезируется шванновскими клетками, причем несколько клеток синтезируют миелин для одного аксона. Одна шванновская клетка образует миелин только для одного сегмента между участками без миелина (перехватами Ранвье). Миелин ПНС заметно толще, чем в ЦНС. Такой миелин имеют все периферические и черепные нервы, только короткие проксимальные сегменты черепных нервов и спинно-мозговых корешков содержат миелин ЦНС. Зрительный и обонятельный нервы содержат преимущественно центральный миелин
в ЦНС миелин синтезируется олигодендроцитами, причем одна клетка принимает участие в миелинизации нескольких волокон.

Разрушение миелина является универсальным механизмом реакции нервной ткани на повреждение.

Болезни миелина подразделяются на две основные группы
миелинопатии - связаны с биохимическим дефектом строения миелина, как правило, генетически обусловленным

Миелинокластии - в основе миелинокластических (или демиелинизирующих) заболеваний лежит разрушение нормально синтезированного миелина под влиянием различных воздействий, как внешних, так и внутренних.

Подразделение на эти две группы весьма условно, так как первые клинические проявления миелинопатий могут быть связаны с воздействием различных внешних факторов, а миелинокластии вероятнее всего развиваются у предрасположенных лиц.

Наиболее распространенное заболевание из всей группы болезней миелина - рассеянный склероз. Именно с этим заболеванием приходится наиболее часто проводить дифференциальную диагностику.

Наследственные миелинопатии

Клинические проявления большинства этих заболеваний чаще отмечаются уже в детском возрасте. В то же время имеется ряд заболеваний, которые могут начинаться в более позднем возрасте.

Адренолейкодистрофии (АЛД) связаны с недостаточностью функции коры надпочечников и характеризуются активной диффузной демиелинизацией различных отделов как ЦНС, так и ПНС. Основной генетический дефект при АЛД связан с локусом на Х-хромосоме - Xq28, генетический продукт которого (белок ALD-P) является пероксисомальным мембранным белком. Тип наследования в типичных случаях - рецессивный, зависимый от пола. В настоящее время описано более 20 мутаций в разных локусах, связанных с разными клиническими вариантами АЛД.

Основной метаболический дефект при этом заболевании - увеличение содержания в тканях насыщенных жирных кислот с длинной цепью (особенно С-26) , что приводит к грубым нарушениям структуры и функций миелина. Наряду с дегенеративным процессом в патогенезе болезни существенное значение имеет хроническое воспаление в ткани мозга, связанное с повышенной продукцией фактора некроза опухолей альфа (ФНО-a). Фенотип АЛД определяется активностью этого воспалительного процесса и вероятнее всего обусловлен как различным набором мутаций на Х-хромосоме, так и аутосомной модификацией влияния дефектного генетического продукта, т.е. сочетанием основного генетического дефекта в половой Х-хромосоме со своеобразным набором генов на других хромосомах.

По типу наследования и особенностям начала АЛД классифицируют на

Сцепленные с Х-хромосомой АЛД у детей
сцепленные с Х-хромосомой АЛД у взрослых
аутосомнорецессивные неонатальные АЛД.

Клинические варианты адренолейкодистрофий можно разделить на две основные группы

Преимущественно церебральные формы
преимущественно полиневропатические, развивающиеся чаще у взрослых.

В зависимости от преобладающего симптомокомплекса в составе АЛД помимо полиневритического выделяют несколько клинических вариантов:
1) прогрессирующая энцефалопатия с корковой слепотой у молодых людей;
2) прогрессирующая миелопатия у зрелых мужчин;
3) энцефалопатия в сочетании с миелопатией;
4) злокачественная энцефалопатия у новорожденных мальчиков;
5) преимущественно эндокринологические нарушения (болезнь Аддисона), сцепленные с Х-хромосомой и сопровождающиеся умеренными неврологическими нарушениями;
6) миелопатия у женщин - носительниц патологического гена и др.

В типичных случаях церебральными формами АЛД страдают мальчики 3 - 15 лет, отмечаются прогрессирующие нарушения движений, снижение зрения, слуха, типичные судорожные синдромы и деменция. Отдельные симптомы энцефалопатии и миелопатии могут быть выявлены и у гетерозиготных женщин - носительниц патологического гена.

Среди более редких полиневритических форм выделяют адреномиелоневропатию, которая может начинаться в возрасте 25 - 35 лет и характеризуется прогрессирующей миелопатией и полиневропатией. Клинические проявления: нарастающая слабость в ногах, нарушения чувствительности по полиневритическому типу ("носки" и "перчатки"), нарушения координации. Для проведения дифференциальной диагностики большое значение имеет семейный анамнез, неуклонно прогрессирующий тип течения заболевания, снижение в крови содержания адреналина и увеличение длинноцепочечных жирных кислот.

В последнее время все большую роль в мониторинге активности патологического процесса при различных вариантах АЛД приобретают магнитно-резонансная томография.

Эффективного специфического лечения АЛД пока нет , проводится симптоматическая терапия. Сейчас разрабатываются подходы к проведению генетического консультирования как метода профилактики АЛД на основе скрининга мутаций в гене белка ALD и других локусах для выявления носительниц патогенных мутаций.

Описана поздняя форма суданофильной лейкодистрофии Пелицеуса-Мерцбахера с началом заболевания на втором десятилетии жизни . Выраженное демиелинизирующее поражение головного мозга у этих больных сопровождается снижением содержания эфиров холестерина. У этих больных прогрессивно нарастают нарушения координации, спастические парезы, интеллектуальные нарушения.

Поздние формы этой лейкодистрофии имеют часто благоприятное течение, и их, как правило, очень сложно дифференцировать от рассеянного склероза.

Болезнь Александера - редкое заболевание, преимущественно наследуемое по аутосомно-рецессивному типу входит в группу лейкодистрофий которые характеризуются демиелинизацией с диффузной волокнистой дегенерацией белого вещества головного мозга и образованием в ткани мозга глобоидных клеток.

Эта дисмиелинопатия характеризуется тем, что в миелине вместо галактолипидов и цереброзидов накапливаются глюколипиды.

Для нее характерны
постепенно нарастающие спастические параличи
снижение остроты зрения
деменция
эпилептический синдром
гидроцефалия.

В ткани мозга при болезни Александера помимо диффузной демиелинизации выявляются полости и гиалинозные уплотнения волокон вокруг сосудов мозга.

Заболевание может начинаться в любом возрасте, на ранних стадиях возможно ремиттирующее течение.

Прогноз крайне неблагоприятный , хотя и описаны медленно прогрессирующие варианты, близкие по течению к рассеянному склерозу.

К группе глобоидо-клеточных лейкодистрофий также относятся такие редкие заболевания, как болезнь Краббе и болезнь Канавана . Эти заболевания редко развиваются во взрослом возрасте.
Клинически они характеризуются прогрессирующим поражением миелина разных отделов ЦНС с развитием парезов, нарушений координации, деменции, слепоты, эпилептическим синдромом. Исследования лейкоцитов крови или фибробластов кожи часто выявляют дефицит фермента b-галактоцереброзидазы.

В разном возрасте могут начинаться так называемые болезни митохондрий с поражением ЦНС и развитием митохондриальных лейкоэнцефалопатий . Различные мутации, в том числе в митохондриальной ДНК, могут вызывать ферментативные дефекты и нарушать процессы транспорта и утилизации веществ, сохранения и передачи энергии, нарушать дыхательную цепь.

Для митохондриальных энцефалопатий характерн о повышение содержания лактата и пирувата в плазме крови и спинно-мозговой жидкости, в митохондриях. Эти нарушения могут приводить к развитию полиморфной неврологической симптоматики, иногда сходной с симптомами рассеянного склероза. Часто митохондриальная энцефалопатия проявляется слабостью и быстрой утомляемостью мышц, офтальмоплегией и другими симптомами.

Миелинокластические заболевания

Среди миелинокластических заболеваний особого внимания заслуживают вирусные инфекции , в патогенезе которых большое значение имеет разрушение миелина. Это в первую очередь
нейроСПИД , вызываемый вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и связанные с ним поражения нервной системы
тропический спинальный парапарез (ТСП) , вызываемый ретровирусом HTLV-I.

Патогенез первичного поражения ЦНС при нейроСПИДе связан с непосредственным нейротоксическим воздействием вируса, а также с патологическим действием цитотоксических Т-клеток, противомозговых антител и нейротоксических веществ, вырабатываемых инфицированными иммуноцитами. Прямое поражение мозга при ВИЧ-инфекции приводит к развитию подострого энцефалита с участками демиелинизации. При этом в ткани мозга могут быть выявлены моноциты и макрофаги с большим количеством вируса. Эти клетки сливаются в гигантские многоядерные образования с огромным количеством вирусного материала (синцитии), что и явилось причиной обозначения этого энцефалита как гигантоклеточного. В то же время характерным для этой инфекции является несоответствие тяжести клинических проявлений и выраженности патоморфологических изменений. У многих больных с отчетливыми клиническими проявлениями ВИЧ-ассоциированной деменции патоморфологически может выявляться только "побледнение" миелина и слабовыраженный центральный астроглиоз.

Клинически наиболее часто при ВИЧ-инфекции отмечается так называемый ВИЧ-ассоциированный познавательно-двигательный комплекс.
В этот комплекс, обозначаемый ранее как СПИД-деменция, включают три заболевания:
ВИЧ-ассоциированную деменцию
ВИЧ-ассоциированную миелопатию
ВИЧ-ассоциированные минимальные познавательно-двигательные расстройства.

При наиболее частом синдроме, ВИЧ-демен ции, выявляется замедление психомоторных процессов, невнимательность, снижение памяти. В последующем деменция быстро прогрессирует, возможно присоединение очаговых неврологических симптомов. При ВИЧ-ассоциированной вакуольной миелопатии преобладают двигательные расстройства, преимущественно в нижних конечностях, связанные с поражением спинного мозга.

У больных с иммунодефицитами разного генеза может развиваться прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) , которая вызывается полиомавирусом (вирус JC из группы паповавирусом). Кроме больных СПИД, эта инфекция может иметь место у больных с саркоидозом, туберкулезом, СКВ, лимфомой, лейкемией, при иммунодефицитах после пересадки почки. Вирус выявляется в олигодендроцитах и астроцитах, причем последние могут сливаться, образуя гигантские клетки. В патогенезе демиелинизации имеет значение как непосредственное поражение олигодендроцитов, так и аутоиммунные реакции на фоне иммунодефицита. Для ПМЛ характерно неуклонно прогрессирующее течение с ранним развитием деменции, экстрапирамидными нарушениями, дезориентацией в месте и времени. Решающее значение в диагностике ПМЛ имеет выявление в клетках спинно-мозговой жидкости JC-вируса.

Хроническое воспаление в белом веществе мозга с развитием демиелинизации характерно для ТСП (тропического спинального парапареза) или HTLV-1 миелопатии . Это эндемическое для стран Юго-Восточной Азии заболевание характеризуется неуклонно прогрессирующим нижним парапарезом. При проведении МРТ у больных с ТСП могут выявляться и субклинические очаги демиелинизации в головном мозге. Диагностическое значение имеет выявление ретровируса HTLV-I или антител к нему.

Лечение всех вирусных инфекций основано на использовании противовирусных препаратов, останавливающих размножение вируса в инфицированных клетках.

У лиц с кахексией, страдающих хроническим алкоголизмом, тяжелыми хроническими заболеваниями печени и почек, при диабетическом кетоацидозе, при проведении реанимационных мероприятий может развиваться тяжелое демиелинизирующее заболевание - острый или подострый центральный понтийный и/или экстрапонтийный миелинолиз.

При этом заболевании симметричные билатеральные очаги демиелинизации образуются в подкорковых узлах и стволе головного мозга. Предполагается, что основой этого процесса является нарушение в балансе электролитов, в первую очередь ионов Na.

Особенно высок риск развития миелинолиза при быстрой коррекции гипонатрийемии.

Клинически этот синдром может проявляться как минимальными неврологическими симптомами, так и тяжелыми альтернирующими синдромами и развитием комы. Заболевание обычно через несколько недель заканчивается смертью, но в ряде случаев массивные дозы кортикостероидов предотвращают летальный исход.

После облучения, химио- и радиотерапии может развиваться токсическая лейкоэнцефалопатия с очаговой демиелинизацией в сочетании с мультифокальным некрозом. Возможно развитие
острых
ранних отсроченных
поздних демиелинизирующих процессов.

Последние начинаются через несколько месяцев или лет после облучения и характеризуются тяжелым течением с полиморфной очаговой неврологической симптоматикой. В патогенезе этих лейкоэнцефалопатий существенное значение имеют аутоиммунные реакции на антигены миелина, повреждение олигодендроцитов и, следовательно, нарушение ремиелинизации.

Токсическое повреждение миелина может наблюдаться также при
порфирии
гипотиреозе
интоксикациях ртутью
свинцом
СО
цианидами
при всех видах кахексии
передозировке антиконвульсантов
изониазида
актиномицина
при употреблении героина и морфия

Особого внимания заслуживает ряд миелинокластических заболеваний, которые могут быть классифицированы как особые варианты рассеянного склероза.

Начало рассеянного склероза клинически крайне сложно отличить от острого рассеянного энцефаломиелита (ОРЭМ) - аутоиммунного воспалительного заболевания ЦНС, развивающегося, как правило, после инфекций или вакцинаций. Дифференцировать от рассеянного склероза во многих случаях можно только на основе данных динамического наблюдения
при ОРЭМ процесс всегда однофазный, т.е. острый
при РС - хронический.

В большинстве случаев ОРЭМ развивается после инфекционного заболевания или вакцинации.

Среди поствакцинальных энцефалитов особенно часто описывают энцефалиты после введения вакцин против коклюша и оспы, а также после антирабических прививок.

ОРЭМ может развиваться после или во время
вирусных заболеваний (кори, краснухи, оспы, ветряной оспы, эпидемического паротита, инфекционного мононуклеоза, герпетической инфекции, гриппа)
реже - при микоплазменной
другой бактериальной инфекции.

Патогенез заболевания основан на развитии аутоиммунной реакции и острого воспаления из-за перекрестных реакций между антигенами вирусов (реже бактерий) и антигенами мозга.

В типичных случаях имеется латентный период в 4 - 6 дней. Заболевание начинается остро или подостро, с общеинфекционной, общемозговой и очаговой симптоматики, в тяжелых случаях - с судорожным синдромом и нарушением сознания.

Часто ОРЭМ сочетается с острым полиневритом по типу моторного полиневрита Гийена - Барре.

На МРТ при ОРЭМ появляются множественные очаги повышенной интенсивности на Т2-взвешенных изображениях, активно накапливающие контраст в Т1-режиме. Эти очаги очень близки к наблюдаемым при рассеянном склерозе, но при ОРЭМ они часто больше по размеру, иногда симметричны, с вовлечением таламуса и базальных ядер. При ОРЭМ на повторных томограммах не отмечается появления новых очагов, как при рассеянном склерозе, а наоборот, ряд очагов может уменьшаться в размерах.

Лечение ОРЭМ основано на использовании пульс-доз кортикостероидов и адекватной симптоматической терапии. В ряде случаев зарегистрирован хороший клинический эффект от использования плазмофереза, больших доз иммуноглобулина класса G (IgG) внутривенно.

(!!!) Злокачественные формы ОРЭМ с развитием множественных геморрагий в ткань мозга иногда классифицируют как острые геморрагические лейкоэнцефалиты или болезнь Херста.

Особый вариант рассеянного склероза был описан Девисом в 1894 г. и получил название оптикомиелит Девика . Для этого заболевания характерны симптомы поражения спинного мозга (поперечный миелит) и зрительных нервов с одной или двух сторон, а также злокачественное неуклонно прогрессирующее течение и плохой прогноз. Наиболее часто случаи болезни Девиса встречаются у женщин коренных национальностей стран Юго-Восточной Азии. Патоморфологически очаги демиелинизации при этом заболевании близки к рассеянному склерозу, но иногда наблюдаются нетипичные для последнего диффузные воспалительные изменения с выраженным отеком ткани мозга и в редких случаях с геморрагиями. Данные МРТ и аутопсии свидетельствуют о возможности образования бляшек не только в спинном мозге и зрительных нервах, но и в перивентрикулярном белом веществе, редко в стволе мозга и мозжечке. В патогенезе оптикомиелита Девиса большое значение имеют гуморальные аутоиммунные реакции с образованием антител к различным антигенам нервной ткани.

Концентрический склероз, или болезнь Балло , является неуклонно прогрессирующим демиелинизирующим заболеванием лиц молодого возраста. При этом заболевании образуются большие очаги демиелинизации преимущественно в белом веществе лобных долей, иногда с вовлечением серого вещества. Очаги состоят из чередующихся областей полной и частичной демиелинизации с выраженным ранним поражением олигодендроцитов. Зоны демиелинизации и ремиелинизации при этом расположены концентрически или хаотично; это придает очагам на томограммах характерный вид. До внедрения МРТ диагноз болезни Балло подтверждался только при аутопсии. Прогноз крайне неблагоприятен. В последние годы получены данные об улучшении в состоянии больных на фоне активной иммуносупрессии, что делает прогноз не столь фатальным, как ранее.

Лейкоэнцефалитом Шильдера чаще болеют дети, хотя нередко это заболевание начинается во взрослом возрасте. Для него характерна распространенная неуклонно прогрессирующая демиелинизация с образованием сливных зон воспаления и разрушения миелина. Типично распространение такой зоны демиелинизации с одного полушария на другое через мозолистое тело. Клиническая картина болезни Шильдера зависит от объема и локализации поражения.

Характерно развитие
эпилептического синдрома,
психозов,
центральных парезов,
гиперкинезов, атаксии,
снижения зрения,
деменции,
псевдобульбарного синдрома.

Другим злокачественным вариантом рассеянного склероза является болезнь Марбурга , описанная как прогрессирующее заболевание с острым началом, преимущественным поражением ствола мозга, крайне злокачественным, с быстро прогрессирующим течением и быстрым смертельным исходом. Помимо ствола мозга, множественные очаги демиелинизации при этом заболевании часто локализуются в зрительных нервах и шейном отделе спинного мозга. Патоморфологические очаги демиелинизации при болезни Марбурга характеризуются быстрым развитием дегенерации аксонов, иногда некрозом. Активная иммуносупрессия в ряде случаев способствовала наступлению ремиссии, что подтверждает общность болезни Марбурга и рассеянного склероза.

(!!!) Следует отметить, что очаги демиелинизации в ЦНС довольно часто выявляются у больных с
-системной красной волчанкой
-первичным синдромом Шегрена
-васкулитами различного генеза и другими системными аутоиммунными заболеваниями.

Разрушение миелина и развитие аутоиммунных реакций на его компоненты наблюдается при многих сосудистых и паранеопластических процессах в ЦНС , что следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.

Строение нервного волокна. Миелиновая оболочка

Из аксонов нейронов образуются нервные волокна . Каждое волокно состоит из осевого цилиндра (аксона), внутри которого находится аксоплазма с нейрофибриллами, митохондриями и синаптическими пузырьками.

В зависимости от строения оболочек, окутывающих аксоны, нервные волокна делят на: безмиелиновые (безмякотные) и миелиновые (мякотные).

1. Безмиелиновое волокно

Безмиелиновое волокно состоит из 7-12 тонких аксонов, которые проходят внутри тяжа, образованного цепочкой нейроглиальных клеток.

Безмиелиновые волокна имеют постганглионарные нервные волокна, входящие в состав вегетативной нервной системы.

2. Миелиновое волокно

Миелиновое волокно состоит из одного аксона, который окутан миелиновой оболочкой и окружен глиальными клетками.

Миелиновая оболочка образована плазматической мембраной Шванновской или олигодендроглиальной клетки, которая сложена вдвое и многократно обернута вокруг аксона. По длине аксона миелиновая оболочка образует короткие чехольчики - междоузлия , между которыми имеются немиелизированные участки – перехваты Ранвье.

Миелиновое волокно более совершенно, чем безмиелиновое, т.к. оно обладает более высокой скоростью передачи нервного импульса.

Миелиновые волокна имеют проводниковая система соматической нервной системы, преганглионарные волокна вегетативной нервной системы.

Молекулярная организация миелиновой оболочки (по Х.Хидену)

1-аксона; 2-миелин; 3-ось волокна; 4-белок (наружные слои); 5-липиды; 6-белок (внутренний слой); 7-холестерин; 8-цереброзид; 9- сфингомиелин; 10-фосфатидилсерин.

Химический состав миелина

Миелин содержит много липидов, мало цитоплазмы и белков. Мембрана миелиновой оболочки в расчете на сухую массу содержит 70% липидов (что в целом составляет около 65% всех липидов мозга) и 30% белков. 90% всех липидов миелина приходиться на холестерин, фосфолипиды и цереброзиды. Миелин содержит немного ганглиозидов.

Белковый состав миелина периферической и центральной нервной системы различен. Миелин ЦНС содержит три белка:

Протеолипид, составляет 35 – 50% от общего содержания белка в миелине, имеет молекулярную массу 25кДа, растворим в органических растворителях;

Основной белок А 1 , составляет 30% от общего содержания белка в миелине, имеет молекулярную массу 18кДа, растворим в слабых кислотах;

Белки Вольфграма - несколько кислых белков большой массы растворимых в органических растворителях, функция которых неизвестна. Составляют 20% от общего содержания белка в миелине.

В миелине ПНС, протеолипид отсутствует, основной белок представлен белками А 1 (немного), Р 0 и Р 2 .

В миелине обнаружена ферментативная активность:

холестеролэстеразы;

фосфодиэстеразы, гидролизирующей цAMФ;

протеинкиназы А, фосфорилирующей основной белок;

сфингомиелиназы;

карбоангидразы.

Миелин благодаря своему строению обладает более высокой стабильностью (устойчивостью к разложению), чем другие плазматических мембран.

ОБМЕН ВЕЩЕСТВ И ЭНЕРГИИ В НЕРВНОЙ ТКАНИ

Энергетический обмен нервной ткани

Для мозга характерна высокая интенсивность энергетического обмена с преобладанием аэробных процессов. При массе 1400г (2% массы тела), он получает около 20% крови, выбрасываемой сердцем и приблизительно 30% всего кислорода, находящегося в артериальной крови.

Максимальный энергетический обмен в мозге наблюдается к периоду окончания миелинизации и завершения процессов дифференцировки у детей в возрасте 4 лет. При этом быстро растущая нервная ткань потребляет около 50% всего кислорода поступающего в организм.

Максимальная скорость дыхания обнаружена в коре больших полушарий, минимальная – в спинном мозге и периферических нервах. Нейронам свойственен аэробный обмен, тогда как метаболизм нейроглии адаптирован и к анаэробным условиям. Интенсивность дыхания серого вещества в 4 раза выше, чем белого.

В отличие от других органов, головной мозг практически не располагает запасами кислорода. Резервный кислород мозга расходуется в течение 10-12 секунд, что объясняет высокую чувствительность нервной системы к гипоксии.

Основным энергетическим субстратом нервной ткани является глюкоза, окисления которой обеспечивается ее энергией на 85-90%. Нервная ткань потребляет до 70% свободной глюкозы, выделяемой из печени в артериальную кровь. В физиологических условиях 85-90% глюкозы метаболизируется аэробным путем, а 10-15% - анаэробным.

В качестве дополнительных энергетических субстратов нейроны и глиальные клетки могут использовать аминокислоты , в первую очередь глутамат и аспартат.

В экстремальных состояниях нервная ткань переключается на кетоновые тела (до 50% всей энергии).

В ранний постнатальный период в мозге также окисляются свободные жирные кислоты и кетоновые тела .

Полученная энергия тратится в первую очередь:

на создание мембранного потенциала , который используется для проведения нервных импульсов и активного транспорта;

для работы цитоскелета , обеспечивающего аксональный транспорт, выделение нейромедиаторов, пространственной ориентации структурных единиц нейрона;

для синтеза новых веществ , в первую очередь нейромедиаторов, нейропептидов, а также нуклеиновых кислот, белков, липидов;

для обезвреживания аммиака .

Обмен углеводов нервной ткани

Нервная ткань характеризуется высоким углеводным обменом, в котором преобладает катаболизм глюкозы. Так как нервная ткань инсулиннезависима , с высокой активностью гексокиназы (имеет низкую константу Михаэлиса Ментона) и низкой концентрацией глюкозы, глюкоза поступает из крови в нервную ткань постоянно, даже если в крови мало глюкозы и отсутствует инсулин.

Активность ПФШ нервной ткани невелика. НАДФН 2 используется при синтезе нейромедиаторов, аминокислот, липидов, гликолипидов, компонентов нуклеиновых кислот и для работы антиоксидантной системы.

Высокая активность ПФШ наблюдается у детей в период миелинизации и при травмах головного мозга.

Обмен белков и аминокислот нервной ткани

Нервная ткань характеризуется высоким обменом аминокислот и белков.

Скорость синтеза и распада белков в разных отделах головного мозга неодинакова. Белки серого вещества больших полушарий и белки мозжечка отличаются высокой скоростью обновления, что связано с синтезом медиаторов, БАВ, специфических белков. Белое вещество, богатое проводниковыми структурам, обновляется особенно медленно.

Аминокислоты в нервной ткани используется как:

источник «сырья» для синтеза белков, пептидов, некоторых липидов, ряда гормонов, витаминов, биогенных аминов и др. В сером веществе преобладает синтез БАВ, в белом – белков миелиновой оболочки.

нейротрансмиттеры и нейромодуляторы. Аминокислоты и их производные участвуют в синаптической передаче (глу), в осуществлении межнейрональных связей.

Источник энергии . Нервная ткань окисляет в ЦТК аминокислоты глутаминовой группы и аминокислоты с разветвленной боковой цепью (лейцин, изолейцин, валин).

Для выведения азота . При возбуждение нервной системы возрастает образование аммиака (в первую очередь за счет дезаминирования АМФ), который связывается с глутаминовой кислотой с образованием глутамина. Реакцию с затратой АТФ катализирует глутаминсинтетаза.

Аминокислоты глутаминовой группы имеют самый активный метаболизм в нервной ткани.

N -ацетиласпарагиновая кислота (АцА) является частью внутриклеточного пула анионов и резервуаром ацетильных групп. Ацетильные группы экзогенной АцА служат источником углерода для синтеза жирных кислот в развивающемся мозге.

Ароматические аминокислоты имеют особое значение как предшественники катехоламинов и серотонина.

Метионин является источником метильных групп и на 80% используется для синтеза белка.

Цистатионин важен для синтеза сульфитидов и сульфатилрованных мукополисахаридов.

Обмен азота нервной ткани

Непосредственным источником аммиака в головном мозге служит непрямое дезаминирование аминокислот с участием глутаматдегидрогеназы, а так же дезаминирование с участием АМФ–ИМФ цикла.

Обезвреживание токсичного аммиака в нервной ткани происходит с участием α-кетоглутарата и глутамата.

Липидный обмен нервной ткани

Особенностью обмена липидов в мозге является то, что они не используются в качестве энергетического материала, а в основном идут на строительные нужды. Липидный обмен в целом невысокий и различается в белом и сером веществе.

В нейронах серого вещества из фосфоглицеридов наиболее интенсивно обновляются фосфотидилхолины и особенно фосфотидилинозитол, который является предшественником внутриклеточного посредника ИТФ.

Обмен липидов в миелиновых оболочках протекает медленно, очень медленно обновляются холестерин, цереброзиды и сфингомиелины. У новорожденных холестерин синтезируется в самой нервной ткани, у взрослых этот синтез резко снижается, вплоть до полного прекращения.